| 研究課題/領域番号 |
18H02537
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| 研究機関 | 公益財団法人東京都医学総合研究所 |
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研究代表者 |
岡戸 晴生 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, プロジェクトリーダー (60221842)
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| 研究分担者 |
平井 志伸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 主任研究員 (00625189)
田中 智子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳発達・神経再生研究分野, 研究員 (40578986)
新保 裕子 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター(臨床研究所), 臨床研究所, 研究員 (50724663)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | RP58 / DNA修復 / 認知機能異常 |
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| 研究実績の概要 |
変異マウスの解析から大脳皮質に高発現する転写抑制因子 RP58 の発現減少は、学習記憶障害を惹起することを見出し、「RP58 量が、高次脳機能を量的に規定している」ことを着想した。 本研究では、RP58発現低下マウス、及びRP58の発現量を時期特異的に自在に増減させうる変異マウスを用いて、一つの転写抑制因子の発現減少が、なぜ脳機能不全を惹起するのかを解明する。その結果、知的能力獲得と喪失に共通する、もしくは、特徴付ける分子の同定を目指す。本研究は、知的能力の分子メカニズムの解明を目指すもので、将来、知的障害と加齢性脳障害の予防・治療法の抜本的開発の基礎的知見を提供する。
RP58ヘテロマウスは加齢早期（４－５ヶ月令）での空間認知機能の低下、新たに脳波により「物体認識時のガンマ波の増加」が著明に減弱していることを見い出した。また組織解析によりミクログリアの活性化を報告したが、同時にssDNA陽性のニューロンが増加していることを見出した。DNA修復マーカーであるガンマH2AXも陽性であった。したがって、RP58ヘテロマウスでは、加齢早期に老齢期に見られる二本鎖DNA損傷が増加、あるいはその修復の低下が考えられる。RP58の発現低下が二本鎖DNA損傷を増加させるということは、体細胞変異による老化や発ガンに直接的に関与する可能性があり興味深い。またミクログリアの活性の異常亢進を抑制するために離乳直後よりドキシサイクリンを投与すると、認知機能低下を防止し、RP58 変異による知的障害の治療法となる可能性がある
RP58TetOマウスとActin-tTSマウスを交配することで、RP58発現が低下し、多動などの行動異常が確認された。さらに生後３Wまでドキシサイクリン含有えさでRP58の発現低下を抑制し、その後、RP58を低下させたところ、物体位置認識異常が検出された。このことは、脳の形成以降のRP58の必要性を示している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
RP58ヘテロマウスで、各種の脳老化マーカーが早期に出現することを確認した。またTeTO・tTS及びTeTO・tTA系によって、RP58発現を人為的に制御し、行動異常を検出することができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
RP58の減少により、DNA修復が低下するメカニズムを明らかにする。また、TeT0・tTA系によりRP58の発現を上昇させることで、脳老化を防げるか否か検証する。
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| 備考 |
http://www.igakuken.or.jp/project/detail/differentiation.html
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