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2020 年度 実績報告書

生体分子の鏡映変換による医薬品探索技術の開発と応用

研究課題

研究課題/領域番号 18H02555
研究機関京都薬科大学

研究代表者

大石 真也  京都薬科大学, 薬学部, 教授 (80381739)

研究分担者 近藤 恭光  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (80333342)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード天然物 / ペプチド / キラル化合物 / スクリーニング / 医薬品探索
研究実績の概要

2019年度に引き続き、鏡像スクリーニングによる感染症治療薬の探索プロセスの実現を目指して、病原微生物由来のタンパク質や免疫系の調節に関与するタンパク質の化学合成と機能評価を行った。
(1)ウイルスタンパク質の化学合成法の確立と機能評価:B型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス剤を探索する鏡像スクリーニング系の構築を目的として、ウイルスカプシドを構成するコアタンパク質全長の量的供給プロセスの確立に向けた検討を行った。化学合成に必要な複数のセグメントペプチドを効率的に取得し、NCLを用いた連結の条件検討を進めた。また、2019年度に引き続き、パラミクソウイルスのFタンパク質由来のペプチドの構造活性相関研究を行った。構造解析により相互作用に必要と想定された最小配列をもとに短鎖ペプチドを設計・合成し、相互作用部位の保存と二次構造の安定化ユニットの利用により、従来の阻害剤と同等の強力な抗ウイルス活性を示す短鎖ペプチドを同定した。
(2)免疫系の調節に関与するタンパク質の合成と活性型タンパク質の取得に向けた条件検討:2019年度までに合成プロセスを確立した免疫系の調節に寄与する膜タンパク質の細胞外ドメインについて、化学合成経路をさらに見直すとともに、得られた化学合成タンパク質を利用してフォールディング条件の精査を行った。また、新たな標的分子として、感染防御系に関わる調節因子及びその鏡像型タンパク質の化学合成を行った。
(3)抗体様分子の探索評価系の構築に向けた基盤技術開発:病原微生物由来の標的分子の鏡像型タンパク質の有効活用の一環として、抗体様分子の化学合成プロセスの確立に向けた検討を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

鏡像スクリーニングに利用する標的タンパク質の化学合成やフォールディング条件の設定に向けた取り組みを進め、合成中間体などの溶解性の改善をはじめとする複数の課題を解決することができた。また、パラミクソウイルスに対する強力な抗ウイルス活性を示す高親和性ペプチドを同定した。さらに、創薬シーズを天然物・天然資源以外にも求めるべく、抗体様分子を利用する新たな試みにも着手した。

今後の研究の推進方策

引き続き、病原微生物由来の標的タンパク質の鏡像型タンパク質の合成を行う。取得した鏡像型タンパク質を活用したスクリーニング、及び、ヒット化合物の鏡像化合物の化学合成からなる鏡像スクリーニングのプロセスを進める予定である。

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Coibamide A Targets Sec61 to Prevent Biogenesis of Secretory and Membrane Proteins2020

    • 著者名/発表者名
      Tranter Dale、Paatero Anja O.、Kawaguchi Shinsaku、Kazemi Soheila、Serrill Jeffrey D.、Kellosalo Juho、Vogel Walter K.、Richter Uwe、Mattos Daphne R.、Wan Xuemei、Thornburg Christopher C.、Oishi Shinya、McPhail Kerry L.、Ishmael Jane E.、Paavilainen Ville O.
    • 雑誌名

      ACS Chemical Biology

      巻: 15 ページ: 2125~2136

    • DOI

      10.1021/acschembio.0c00325

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Chemical protein synthesis for mirror-image screening2021

    • 著者名/発表者名
      S. Oishi
    • 学会等名
      The 18th Akabori Conference
    • 国際学会
  • [学会発表] 鏡像VHH抗体の化学合成と免疫原性評価2020

    • 著者名/発表者名
      青木啓輔、野中元裕、井貫晋輔、大野浩章、大石真也
    • 学会等名
      第70回日本薬学会関西支部大会
  • [学会発表] Investigation of the immunogenicity of mirror-image single-domain antibody2020

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Aoki, Motohiro Nonaka, Shinsuke Inuki, Hiroaki Ohno, Shinya Oishi
    • 学会等名
      第57回ペプチド討論会
  • [備考] 研究室ホームページ

    • URL

      https://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuhin/publication.html

  • [産業財産権] 免疫原性低減型低分子抗体とその製造法2020

    • 発明者名
      野中元裕、大石真也、大野浩章、青木啓輔
    • 権利者名
      野中元裕、大石真也、大野浩章、青木啓輔
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      特願2020-105104

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公開日: 2022-12-28  

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