IDO/TDO二重阻害に基づく新規がん免疫治療薬の開発に向けた創薬基盤研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02559
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 浅井 章良 静岡県立大学, 薬学研究院, 教授 (60381737)
• 研究分担者: 小郷 尚久 静岡県立大学, 薬学研究院, 講師 (20501307) ; 村岡 大輔 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (20608955)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 抗がん剤 / トリプトファン / IDO / TDO / がん免疫

研究実績の概要

IDO/TDO二重阻害に係わる構造活性相関の把握と活性増強を目的として、これまでに構造的に多様性のある複数のタイプの阻害化合物群を見出してきた。本年度はこれまでに合成した誘導体の構造活性相関情報とモデリングソフトMOEを活用して、インシリコデザインによる構造最適化研究を行った。チオウレア基の片方の窒素原子に水酸基を導入した化合物、およびCys残基との不可逆的な結合を意図してフェニル環へのアクリロイル基を導入した化合物などを合成し新たな構造活性相関を得た。さらにアミドタイプ誘導体を用いて化合物とヘム鉄の相互作用をより高精度で解析する目的で、MCPB.pyを用いたMD解析を行った。その結果、MOEによるドッキングではIDOに対する結合自由エネルギーに大きな違いが確認できなかった誘導体においても、酵素アッセイ結果を支持するドッキングポーズを得ることが出来た。よってMOEによるドッキング解析だけでなく、MD計算を活用することにより更に精密なドラッグデザインへと繋がることが期待される。また酵素反応速度論解析から、二重阻害活性を有するチオウレア誘導体の阻害様式が、TDOに対して基質競合的阻害を示したが、IDO1に対しては異なる様式を示した。よって両酵素に対する作用様式が異なることも明らかとなった。CT26移植マウスモデルにおける薬効評価については、腫瘍移植後の腫瘍内への免疫細胞の浸潤を指標に投与タイミングを検討した。CD45陽性細胞は腫瘍移植後一定期間で最大ピークとなり、その後徐々に低下した。経口投与可能なトリアジンタイプ誘導体を用いた評価の結果、最大ピーク前に投与することで有意な抗腫瘍効果を示したが、その効果はT細胞の除去によって完全に失われた。よって本化合物の薬効にはT細胞の腫瘍内浸潤が重要であり、in vivoにおいて免疫抑制解除薬としての作用を支持する結果を得ることができた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a Novel Indoleamine 2,3-Dioxygenase Inhibitor Bearing an Eight-Membered Ring Fused Indole Scaffold and Its Structure-Activity Relationship (2021)
  • 著者名/発表者名: Ayuta Yamaguchi, Shinsuke Inuki, Katsumi Ohta, Shinya Oishi, Akira Asai, Hiroaki Ohno
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, Synthesis, Physical Properties and Indoleamine 2, 3-Dioxygenase 1 Inhibitory Activity of Substitued Indole Derivatives with N-H, N-Metohymethyl, or N-Mehylthiomethyl Group toward Fragment-Based Drug Discovery (2021)
  • 著者名/発表者名: Kenta Hayami, Yuichi Kuboki, Katsumi Ohta, Bangzhong Lin, Megumi Fumimoto, Kazuto Nunomura, Jun-Ichi Haruta , Kenichi Murai, Hiromichi Fujioka, Akira Asai, Mitsuhiro Arisawa
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: - ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] STX‐0119, a novel STAT3 dimerization inhibitor, prevents fibrotic gene expression in a mouse model of kidney fibrosis by regulating Cxcr4 and Ccr1 expression (2020)
  • 著者名/発表者名: Makitani Kouki、Ogo Naohisa、Asai Akira
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 8 ページ: -
  • DOI: 10.14814/phy2.14627
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of a Potent Anticancer Agent PVHD303 with in Vivo Activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Yumiko、Otake Ayana、Ueno Satoshi、Hayashi Kensuke、Ishii Hirosuke、Miyoshi Nao、Kuroiwa Kenta、Tachikawa Masashi、Fujimaki Yuki、Nishiyama Kotaro、Manabe Kei、Yamazaki Ryuta、Asai Akira
  • 雑誌名: ACS Medicinal Chemistry Letters 巻: 11 ページ: 1287～1291
  • DOI: 10.1021/acsmedchemlett.0c00119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Towards the Inhibition of Protein-Protein Interactions (PPIs) in STAT3: Insights into a New Class of Benzothiadiazole Derivatives (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Matteo、Gilardoni Ettore、Regazzoni Luca、Pedretti Alessandro、Colombo Diego、Parkinson Gary、Asai Akira、Meneghetti Fiorella、Villa Stefania、Gelain Arianna
  • 雑誌名: Molecules 巻: 25 ページ: 3509～3509
  • DOI: 10.3390/molecules25153509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] がん免疫療法を指向した新規IDO1阻害化合物の設計、合成と構造活性相関 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小郷尚久、野中智陽、石原桃子、渡部美都、太田克美、村上央、滝川修、浅井章良
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 海洋シアノバクテリア由来新規キヌレニン産生阻害剤の構造解析および生物活性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大野修、佐々木智未、人見悠毅、中風奈々恵、浅井章良、滝川修、松野研司
  • 学会等名: 第62回天然有機化合物討論会
• [学会発表] Discovery of novel isothiourea derivatives as potent dual inhibitors of IDO1 and TDO (2020)
  • 著者名/発表者名: Naohisa Ogo, Daisuke Muraoka, Takayuki Ando , Akira Asai
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Low molecular weight compound enhancing NF-kB signaling augments the T cell activation and anti-tumor immune response (2020)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Muraoka, Yosuke Dotsu, Yudai Sonoda, Naohisa Ogo, Akira Asai, Hiroaki Ikeda
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [備考] 創薬探索センター
  • URL: https://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/tansaku/