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2018 年度 実績報告書

神経細胞小胞輸送系を中心とした孤発性アルツハイマー病発症機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02566
研究機関北海道大学

研究代表者

鈴木 利治  北海道大学, 薬学研究院, 教授 (80179233)

研究分担者 羽田 沙緒里  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (40581012)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードアルツハイマー病 / APP / アミロイドβ
研究実績の概要

本研究は、原因遺伝子に変異を有しない孤発性アルツハイマー病(AD)の発症機構を、原因タンパク質APPの神経細胞内輸送機構と、それに伴う代謝変化に着目して解明することを目的とする。ADの原因遺伝子の一つは、発症因子アミロイドβ(Aβ)の前駆体APPである。APPとその切断酵素群は全て膜タンパク質であり、神経細胞内の膜小胞輸送系の変化と神経毒性を示すAβ産生は密接に関わっている事が明らかになっている。APPはキネシン-1のカーゴ受容体として神経の軸索順行輸送で重要な役割を果たし、輸送の停滞がAβ生成の増加を引き起こす。一方、キネシン-1のカーゴ受容体として、申請者はAlcadein α (Alcα)を同定して来た。APPとAlcαは、それぞれキネシン-1による独自の輸送を受けている。これにより、APPとAlcα輸送小胞は、独自の積荷を搭載している事が示唆され、それぞれの小胞に含まれる積荷の同定と機能解析に取り組んでいる。APPの輸送制御の解析とAPPが輸送する分子の同定は、孤発性ADの発症機構を理解する上で重要であり、新たな創薬標的の開発につながる。APPおよびAlcαによる輸送小胞は、細胞骨格、受容体、細胞接着、軸索ガイダンス等に関わる因子を含んでおり、これらの輸送変化と神経変性との関連性に着目した解析を進めている。これまで、APPはアダプター分子JIP1を介してキネシン-1の軽鎖(KLC1)に接続し、Alcαよりもより高速で軸索内を輸送されることを見いだしてきた。しかし、JIP1-KOマウスの神経細胞でもAPPはAlcαと同等の速度でキネシン-1による輸送を受け、そのメカニズムは明らかでは無かった。今回、この仕組みが明らかになり、詳細な分子機構の解明を進めている。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

APP小胞が輸送するタンパク質の同定は、計画通りに進んでいる。アダプタータンパク質JIP1が無い状態でのキネシン-1による輸送の仕組みが新たに明らかになり、この点は計画以上に進展した。JIP1依存的なキネシン-1軽鎖(KLC)への結合は、KLCのリン酸化によって制御されていることを報告してきた。これに基づいて剖検脳やサル加齢脳のリン酸化状態を解析する研究を予定していたが、リン酸化抗体の力価が弱く、解析条件の検討を行っている段階である。

今後の研究の推進方策

APPは神経毒性を示すAβの前駆体であり、APPの細胞内輸送とAβ生成は密接に関わっている。しかしAPPが輸送される仕組みと輸送における働きは未解明な点が多く、ADを理解する上でAPPの機能と代謝機構の解明は必須である。申請者は、これまでにAPPがJIP1を介してキネシン-1と接続してより高速な輸送を受ける事を見いだしてきたが、この輸送を制御している仕組みはKLCのリン酸化であることを報告してきた。しかし、JIP1欠失神経でも、キネシン-1によるAPPの輸送は行われる。この輸送はJIP1が介在する輸送よりも遅く、分子機構は明らかでは無かった。2018年度の解析から、JIP1非依存的なAPP輸送の仕組みが明らかになり、2019年度はこの解析を主に進めることで、どちらの輸送方式が加齢やADで障害を受けやすいかを解明する研究に発展できる。

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] The cytoplasmic region of the amyloid β-protein precursor (APP) is necessary and sufficient for the enhanced fast velocity of APP transport by kinesin-1.2019

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto M, Chiba K, Sobu Y, Shiraki Y, Okumura Y, Hata S, Nakaya T, Hata S, Kitamura A, Nakaya T., Uchida S., Kinjo M, Taru H, and Suzuki T.
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 592 ページ: 2716-2724

    • DOI

      10.1002/1873-3468.13204

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Roasted coffee reduces β-amyloid production by increasing proteasomal β-secretase degradation in human neuroblastoma SH-SY5Y cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Fukuyama K., Kakio S., Nakazawa Y., Kobata K., Funakoshi-Tago M., Suzuki T. and Tamura H.
    • 雑誌名

      Molecular Nutrition Food Research

      巻: 62 ページ: 1800238

    • DOI

      Doi:10.1002/mnfr.201800238

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] X11 and X11L proteins regulate the level of extrasynaptic glutamate receptors.2019

    • 著者名/発表者名
      Motodate R., Saito H., Sobu Y., Hata S., Saito Y., Nakaya T. and Suzuki T.
    • 雑誌名

      Journal of Neurochemistry

      巻: 148 ページ: 480-498

    • DOI

      10.1111/jnc.14623

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Alcadein βの神経特異的な遺伝子発現制御機構の解明2019

    • 著者名/発表者名
      白石昴也、中矢正、鈴木利治
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
  • [学会発表] Mechanism for selective formation of Alcα- and APP- transport membrane vesicles at Golgi exit zone2018

    • 著者名/発表者名
      Yuriko Sobu, Yuzuha Shiraki, Kyoko Chiba and Toshiharu Suzuki
    • 学会等名
      ASCB/EMBO 2018 meeting
    • 国際学会
  • [学会発表] 遅発性AD (LOAD)発症に寄与するApoE4-X11L制御下下流遺伝子の同定および制御分子機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      豊田めぐみ、中矢正、鈴木利治
    • 学会等名
      第8回 日本認知症予防学会学術集会
  • [学会発表] Functional analysis of p3-Alcβ peptides preventing neurons from the Aβ oligomer-induced toxicity2018

    • 著者名/発表者名
      Haruka Saito, Saori Hata, Ayano Kimura, Toshiharu Suzuki
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] Phosphorylation within an acidic region of Alcadeinα regulates interaction with kinesin-12018

    • 著者名/発表者名
      Anqi Hu, Yuriko Sobu, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] Aβ毒性から神経を保護するp3-Alcβを用いたアルツハイマー病治療戦略2018

    • 著者名/発表者名
      鈴木利治、齋藤 遥、木村彩乃、大森智織、羽田沙緒里
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
    • 招待講演
  • [学会発表] γ-セクレターゼ切断産物p3-Alcβペプチドの加齢およびAD発症による産生変化2018

    • 著者名/発表者名
      羽田沙緒里、木村彩乃、木村展之、池内健、春日健作、藁谷正明、西村正樹、鈴木利治
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] p3-Alcβ37機能コアペプチドp3-Alcβ[9-19]測定法の開発2018

    • 著者名/発表者名
      林理沙、齋藤遥、羽田沙緒里、鈴木利治
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] Aβ42 oligomer誘導性の神経毒性を緩和するp3-Alcβペプチドの体内動態解析2018

    • 著者名/発表者名
      木下祥一、齋藤遥、木村彩乃、大森智織、羽田沙緒里、鈴木利治
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] 細胞内アダプター分子X11Lを介したApoE4による細胞内情報伝達機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      郭 家伶、豊田めぐみ、中矢正、道川誠、鈴木利治
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] Phosphorylation of Alcadeina is required for kinesin-1 association.2018

    • 著者名/発表者名
      Anqi Hu, Yuriko Sobu, Saori Hata, Toshiharu Suzuki
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
  • [学会発表] lcadeinβ代謝産物p3-AlcβはAβ及びNMDA誘導性神経毒性を緩和する2018

    • 著者名/発表者名
      齋藤遥、 羽田沙緒里、木村彩乃、大森智織、山本一夫、鈴木利治
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
  • [備考] 北海道大学大学院薬学研究院神経科学研究室ホームページ

    • URL

      https://www.pharm.hokudai.ac.jp/shinkei/index.html

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公開日: 2021-12-27  

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