研究課題
細胞は内外環境ストレスの種類や強度に応じて、ストレス応答シグナルの活性化のタイミングや長さ、強さなどのバランスを厳密に制御し、適切なストレス応答を誘導して生体恒常性を維持しており、そのバランス破綻が癌・免疫疾患等の様々な疾患の発症原因となる。最近の我々の研究から、このストレス応答シグナルのバランスが、シグナル分子に対する、ユビキチン化・メチル化などの多様な翻訳後修飾のクロストークを介して精緻に制御されることが分かってきた。本研究では、細胞死や炎症などの重要なストレス応答の誘導に不可欠なシグナル分子の活性化バランスが、翻訳後修飾のクロストークを介して制御・微調整されていることを検証し、その破綻による様々な疾患発症の分子機構の解明を目的としている。現在まで、代表的なストレス応答キナーゼやストレスセンサー分子、シグナル分子に対するユビキチン化等の翻訳後修飾を介して、ストレス応答シグナルが制御される分子機構の解明を進めてきた。これらのシグナル分子は、多様なユビキチン化酵素の多段階的な制御によって活性が厳密に微調整されること、ストレスの種類や強度に応じて、ユビキチン化だけでなくSUMO化やメチル化等の翻訳後修飾のクロストークが協調的にシグナル分子の活性化制御を行うこと、このような多様な翻訳後修飾が、重要なストレス応答である細胞死や炎症等の誘導にとって不可欠であり、普遍的な仕組みであることが分かってきた。このような成果を基盤に、ストレス応答シグナルの新たな分子制御の仕組みとその意義について解明を進めたい。
2: おおむね順調に進展している
幾つかの主要なシグナル分子に対して、ストレス応答シグナルの新規分子制御機構とその生理作用を明らかにすることができた。具体的な成果を以下に挙げる。1) ストレス応答キナーゼASK１の活性化因子としてのユビキチン化酵素TRIM48に対して、新たに同定した新規ユビキチン化酵素がTRIM48分解を介して、TRIM48の生理作用に拮抗し、TRIM48の癌抑制作用に影響を及ぼす可能性を見出した。2) TAK1の酸化ストレス応答センサー分子としての機能を検証するため、ストレス応答キナーゼTAK1の酸化修飾サイトを同定し、またTAK1の発現制御の仕組み、さらに酸化ストレスに応答したTAK1シグナルが誘導する生理作用について明らかにできた。3) STK11およびSTK11制御因子として同定した修飾酵素について、それらの相互作用とその生理的意義を分子レベルで明らかにすることができた。4) 多機能分子p62の酸化ストレスによる構造変化が、ポリユビキチン化タンパク質との核内凝集体形成を促進させる仕組み、またこの凝集体が新たな細胞死のパータナトスを誘導する分子機構を解明した。5) 我々が新たに見出した、免疫賦活化刺激によって誘導され、免疫シグナルを微調整する新たなユビキチン化酵素の基質となるシグナル分子を同定し、このユビキチン化酵素を介した免疫シグナル制御のメカニズムと実際の炎症・免疫調節作用について検証した。
次年度は、さらに本年度の成果を基にして、ストレス応答シグナルの新たな分子制御の仕組みとその生理的意義の解明を目的とする。複数の重要なストレス応答シグナル分子を並行して解析しており、幾つかの具体的な解析方法の例を以下に挙げる。1) 新たに同定した、TRIM48分解に働く新規ユビキチン化酵素について、疾患との関連を中心に生理機能を解明する。2) 酸化ストレス応答センサー分子としてのTAK1の生理機能の検証、さらにTAK1の修飾酵素による発現制御と酸化ストレス応答との関係を明らかにする。3) STK11とSTK11制御因子である修飾酵素との相互作用の分子メカニズムを解明し、その生理的意義についてさらに追求する。4) パータナトス誘導促進に働く多機能分子p62がポリユビキチン化タンパク質との核内凝集体形成を促進させる分子メカニズムの詳細な解明と、その凝集体形成がp62の酸化ストレス修飾を介して起こる具体的な仕組みを明らかにする。5) 我々が新たに見出した、免疫シグナルを微調整する新たなユビキチン化酵素を介した免疫シグナル制御による炎症・免疫への影響について検証する。
すべて 2020 2019 その他
すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (41件) (うち国際学会 13件、 招待講演 4件) 備考 (1件) 産業財産権 (1件)
Sci. Rep.
巻: 10 ページ: 2743
10.1038/s41598-020-59636-6
J. Toxicol. Sci.
巻: 45 ページ: 219-226
10.2131/jts.45.219
BPB Rep.
巻: 3 ページ: 16-21
J. Antibiotics
巻: 72 ページ: 848-852
10.1038/s41429-019-0216-6
巻: 44 ページ: 435-440
10.2131/jts.44.435
J. Pharmacol. Exp. Ther.
巻: 371 ページ: 590-601
10.1124/jpet.119.258632
http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~eisei/eisei.HP/
