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2019 年度 実績報告書

炎症サイトカイン受容体シグナル伝達における多様なTRAF5機能の統合的理解

研究課題

研究課題/領域番号 18H02572
研究機関富山大学

研究代表者

宗 孝紀  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60294964)

研究分担者 守田 雅志  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (20191033)
石井 直人  東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267)
川口 甲介  富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (80624866)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード免疫 / 炎症 / サイトカイン / TRAF / シグナル伝達
研究実績の概要

(1) CD4+ T 細胞以外の細胞に発現するTRAF5は新しい機序で炎症応答に関与するか?
TRAF5 欠損マウスを用いて、DSS (デキストラン硫酸ナトリウム) による急性腸炎を惹起した結果、TRAF5 欠損マウスの腸管上皮細胞がDSSの侵襲作用に対して抵抗性を示し、軽度の腸炎が観察されることが明らかになった。TRAF5欠損マウスの大腸組織の上皮細胞では、DSS投与後にNF-kB依存的に誘導される炎症関連遺伝子の発現が低く抑えられていること、これにより、上皮組織のバリア機能が維持され、大腸組織への好中球の遊走が減弱することがわかった。TRAF5 欠損マウスの大腸組織では、一過性にTRAF2タンパク質の発現量の低下が認められ、TNFR1/2を介するシグナル伝達が減弱することで、炎症が起こりにくい状況が生まれることが強く示唆された。本研究から、非血球細胞におけるTRAF5の新しい炎症制御機構が明らかになった。
(2) 形質細胞様樹状細胞 (pDC) に発現するTRAF5が皮膚損傷治癒反応に及ぼす影響
TRAF5 欠損マウスを用いて皮膚における損傷治癒反応を解析したところ、治癒反応が促進することが明らかになった。TRAF5 欠損マウスの皮膚組織では、損傷治癒反応に関わる炎症関連遺伝子の発現量が亢進しており、損傷部位にCXCR3を高発現するpDCがより多く遊走することがわかった。TRAF5 欠損マウスから精製したpDCは、IRF5を高く発現し、TLR7やTLR9刺激に対して炎症性サイトカインをより多く産生することがわかった。本研究から、TRAF5がTLRシグナルを抑制することでpDCによる炎症サイトカイン 産生や損傷治癒反応を調節することが明らかになった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実績の概要に記載する項目に関して、原著論文として報告した。

今後の研究の推進方策

-CD4 T細胞および B細胞のIL-27受容体におけるTRAF5の役割-
IL-6受容体(IL-6Rおよびgp130)とIL-27受容体(WSX-1およびgp130)はgp130を共有する。定常状態のT細胞とB細胞にはTRAF5とIL-27 受容体が発現するため、TRAF5のgp130への結合がIL-27受容体シグナルを抑制する可能性がある。IL-6受容体とIL-27 受容体は、STAT1とSTAT3を介してシグナルを伝達するが、IL-6受容体がSTAT3、IL-27 受容体がSTAT1をより強く活性する傾向がある。今後、T細胞とB細胞のSTAT1を介するシグナル伝達がTRAF5の欠損により増強するかを評価する。定常状態のT細胞とB細胞には、それぞれCD27とCD40が発現し、TRAF5はこれらの受容体のシグナル伝達を促進するように働く。したがって、TRAF5の欠損によりこれら受容体の作用が減弱すると考えられる。これら相反するTRAF5の機能が1つの細胞内でどのように制御されるかについても評価する。
-TRAF分子のgp130への結合とgp130シグナル抑制との因果関係-
TRAF2とTRAF5がgp130と相互作用することでIL-6受容体下流のSTAT3の活性化を抑制し、IL-6依存的なTh17細胞の分化を制限するが、TRAF1やTRAF3にはこのような抑制活性は認められない(J Immunol, 2016, 196: 4082-4089)。昨年度の研究において、gp130とTRAF1およびTRAF3との結合を免疫沈降法により評価した結果、TRAF3がgp130と共沈したが、TRAF1との共沈は確認できなかった。しかし、その意義が不明である。本年度も、gp130へのTRAF分子の相互作用と、そのシグナル伝達への抑制活性との関連性について解析を進める。

  • 研究成果

    (15件)

すべて 2020 2019

すべて 雑誌論文 (6件) (うち国際共著 2件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (8件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] TRAF5 promotes plasmacytoid dendritic cell development from bone marrow progenitors2020

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Shuhei、Shiota Yuka、Kawabe Takeshi、Phung Hai The、Maruyama Takashi、Owada Yuji、So Takanori、Ishii Naoto
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 521 ページ: 353~359

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2019.10.123

    • 査読あり
  • [雑誌論文] TRAF5 Deficiency Ameliorates the Severity of Dextran Sulfate Sodium Colitis by Decreasing TRAF2 Expression in Nonhematopoietic Cells2020

    • 著者名/発表者名
      Phung Hai The、Nagashima Hiroyuki、Kobayashi Shuhei、Asano Naoki、Machiyama Tomoaki、Sakurai Tsuyoshi、Tayama Shun-ichi、Asao Atsuko、Imatani Akira、Kawabe Takeshi、Okuyama Yuko、Ishii Naoto、So Takanori
    • 雑誌名

      ImmunoHorizons

      巻: 4 ページ: 129~139

    • DOI

      10.4049/immunohorizons.2000007

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TNF Receptor-Associated Factor 5 Limits Function of Plasmacytoid Dendritic Cells by Controlling IFN Regulatory Factor 5 Expression2019

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Shuhei、Sakurai Tsuyoshi、So Takanori、Shiota Yuka、Asao Atsuko、Phung Hai The、Tanaka Riou、Kawabe Takeshi、Maruyama Takashi、Kanno Emi、Kawakami Kazuyoshi、Owada Yuji、Ishii Naoto
    • 雑誌名

      The Journal of Immunology

      巻: 203 ページ: 1447~1456

    • DOI

      10.4049/jimmunol.1900188

    • 査読あり
  • [雑誌論文] IQ motif-containing GTPase-activating protein 1 is essential for the optimal maintenance of lung ILC2s2019

    • 著者名/発表者名
      Tayama Shunichi、Okuyama Yuko、Phung Hai The、Asao Atsuko、Kobayashi Shuhei、Musha Tomomi、Machiyama Tomoaki、Sakurai Tsuyoshi、Zhang Chengming、Ushio-Fukai Masuko、Kawabe Takeshi、So Takanori、Ishii Naoto
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1093/intimm/dxz077

    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] IQGAP1 restrains T‐cell cosignaling mediated by OX402019

    • 著者名/発表者名
      Okuyama Yuko、Nagashima Hiroyuki、Ushio‐Fukai Masuko、Croft Michael、Ishii Naoto、So Takanori
    • 雑誌名

      The FASEB Journal

      巻: 34 ページ: 540~554

    • DOI

      10.1096/fj.201900879RR

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Biallelic variants/mutations of IL1RAP in patients with steroid-sensitive nephrotic syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Niitsuma Sou、Kudo Hiroki、Kikuchi Atsuo、Hayashi Takaya、Kumakura Satoshi、Kobayashi Shuhei、Okuyama Yuko、Kumagai Naonori、Niihori Tetsuya、Aoki Yoko、So Takanori、Funayama Ryo、Nakayama Keiko、Shirota Matsuyuki、Kondo Shuji、Kagami Shoji、Tsukaguchi Hiroyasu、Iijima Kazumoto、Kure Shigeo、Ishii Naoto
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1093/intimm/dxz081

    • 査読あり
  • [学会発表] TNF 受容体の細胞内領域に含まれるTRAF 結合ペプチドモチーフの精密化を目指した研究2019

    • 著者名/発表者名
      飯田日向子,帯田孝之,宗孝紀,水口峰之
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第131回例会
  • [学会発表] CD4陽性T細胞のIL-27受容体シグナルにおけるTRAF5の抑制性機能の解明2019

    • 著者名/発表者名
      河原永悟,藤森由夏,大石真結,川口甲介,守田雅志,奥山祐子,石井直人,宗孝紀
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第131回例会
  • [学会発表] サイトカイン受容体 gp130 と TRAF タンパク質の相互作用様式の解明2019

    • 著者名/発表者名
      藤森由夏,河原永悟,川口甲介,守田雅志,帯田孝之,奥山祐子,水口峰之,石井直人,宗孝紀
    • 学会等名
      日本薬学会北陸支部第131回例会
  • [学会発表] TNFR-associated factor (TRAF) 5 expressed by intestinal epithelial cells promotes NF-kB-mediated inflammation via controlling TRAF2 stability in dextran sulfate sodium-induced colitis2019

    • 著者名/発表者名
      Phung HT, Nagashima H, Kobayashi S, Machiyama T, Sakurai T, Tayama S, Asao A, Okuyama Y, Ishii N, So T
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] IQGAP1 regulates ILC2 apoptosis in the lung2019

    • 著者名/発表者名
      Tayama S, Okuyama Y, Phung HT, Kawabe T, So T, Ishii N
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] Understanding the role of TRAF family proteins in gp130 signaling2019

    • 著者名/発表者名
      Fujimori Y, Kawahara E, Morita M, Okuyama Y, Ishii N, So T
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] TNF receptor-associated factor 5 inhibits IL-27 receptor signaling in CD4+ T-lymphocytes2019

    • 著者名/発表者名
      Kawahara E, Fujimori Y, Oishi M, Morita M, Ishii N, Okuyama Y, So T
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [学会発表] GITR signaling negatively controls DSS-induced intestinal inflammation by regulating NK cells function2019

    • 著者名/発表者名
      Sakurai T, Okuyama Y, Hai Phung HT, So T, Nio M, Ishii N
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会
  • [図書] Co-signal Molecules in T Cell Activation2019

    • 著者名/発表者名
      So Takanori、Ishii Naoto
    • 総ページ数
      32
    • 出版者
      Springer
    • ISBN
      978-981-32-9716-6

URL: 

公開日: 2021-01-27  

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