炎症サイトカイン受容体シグナル伝達における多様なTRAF5機能の統合的理解

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02572
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 宗 孝紀 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 教授 (60294964)
• 研究分担者: 守田 雅志 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 准教授 (20191033) ; 石井 直人 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60291267) ; 川口 甲介 富山大学, 学術研究部薬学・和漢系, 助教 (80624866)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 免疫 / 炎症 / サイトカイン / TRAF

研究実績の概要

【CD4 T細胞および B細胞のIL-27受容体におけるTRAF5の役割】
IL-6受容体(IL-6R/gp130)とIL-27受容体(WSX-1/gp130)はgp130を共有する。我々は、TRAF5がgp130に結合することでJAK-STATシグナルを抑制することを明らかにした。定常状態のT細胞とB細胞にはTRAF5とIL-27 受容体が発現するため、TRAF5のgp130への結合がIL-27受容体シグナルを抑制する可能性が存在した。TRAF5欠損CD4 T 細胞をIL-27で刺激した結果、IL-27受容体シグナルに依存して起こる細胞増殖応答が亢進し、IL-10やIL-21のmRNAレベルが増加した。B細胞のIL-27受容体シグナルもTRAF5の欠損により増強する傾向が認められた。一方、CD4 T 細胞のGITR補助刺激シグナルによる細胞増殖能とIL-2産生能は、TRAF5の欠損により減弱することがわかった。B細胞のCD40シグナルも、TRAF5の欠損により減弱した。TRAF5がIL-27受容体シグナルを抑制する一方で、TNF受容体であるGITRやCD40のシグナルを促進する機能を持つこと、１つの細胞内で相反するシグナル作用を示すことが示唆された。
【TRAFのgp130への結合とgp130シグナル抑制との因果関係】
我々は、TRAF2とTRAF5がgp130と相互作用することでIL-6受容体下流のSTAT3の活性化を抑制することを明らかにした。gp130のTRAFとの結合に重要な細胞内領域に存在する酸性アミノ酸をアラニンに変異したgp130変異体を用いて、gp130シグナルに対する影響を調べた結果、TRAFの抑制作用が認められなくなった。以上から、TRAFのgp130への結合とTRAFのgp130シグナルに対する抑制作用との関連性が強く示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Bone marrow transplantation into Abcd1 ‐deficient mice: Distribution of donor derived‐cells and biological characterization of the brain of the recipient mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita Masashi、Kaizawa Taro、Yoda Taiki、Oyama Takuro、Asakura Reina、Matsumoto Shun、Nagai Yoshinori、Watanabe Yasuharu、Watanabe Shiro、Kobayashi Hiroshi、Kawaguchi Kosuke、Yamamoto Seiji、Shimozawa Nobuyuki、So Takanori、Imanaka Tsuneo
  • 雑誌名: Journal of Inherited Metabolic Disease 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1002/jimd.12346
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acyl-CoA thioesterase activity of peroxisomal ABC protein ABCD1 is required for the transport of very long-chain acyl-CoA into peroxisomes (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Kosuke、Mukai Emi、Watanabe Shiro、Yamashita Atsushi、Morita Masashi、So Takanori、Imanaka Tsuneo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 2192
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81949-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of an immortalized astrocytic cell line from Abcd1-deficient H-2KbtsA58 mice to facilitate the study of the role of astrocytes in X-linked adrenoleukodystrophy (2021)
  • 著者名/発表者名: Morita Masashi、Toida Ai、Horiuchi Yuki、Watanabe Shiro、Sasahara Masakiyo、Kawaguchi Kosuke、So Takanori、Imanaka Tsuneo
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 7 ページ: e06228～e06228
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2021.e06228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Analysis of the Transcriptional Regulator IκB-ζ in Intestinal Homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Tomoki、Nagashima Hiroyuki、Okuma Atsushi、Yamauchi Takeshi、Yamasaki Kenshi、Aiba Setsuya、So Takanori、Ishii Naoto、Owada Yuji、MaruYama Takashi、Kobayashi Shuhei
  • 雑誌名: Digestive Diseases and Sciences 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s10620-021-06958-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The lysosomal protein ABCD4 can transport vitamin B12 across liposomal membranes in?vitro (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitai Katsuki、Kawaguchi Kosuke、Tomohiro Takenori、Morita Masashi、So Takanori、Imanaka Tsuneo
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100654～100654
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100654
  • 査読あり
• [雑誌論文] GITR controls intestinal inflammation by suppressing IL‐15‐dependent NK cell activity (2020)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Tsuyoshi、Okuyama Yuko、Kobayashi Shuhei、Phung Hai The、Asao Atsuko、Kawabe Takeshi、Ndhlovu Lishomwa C.、Riccardi Carlo、Kudo Hironori、Wada Motoshi、Nio Masaki、So Takanori、Ishii Naoto
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 14820～14831
  • DOI: 10.1096/fj.202001675R
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] TRAF5 による CD4+ T 細胞の IL-27 受容体シグナル調節機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 河原 永悟，藤森 由夏，大石 真結，川口 甲介，守田 雅志，奥山 祐子，石井 直人，宗 孝紀
  • 学会等名: 日本薬学会第141年会