| 研究実績の概要 |
本研究では、最新のiPS細胞技術を用いた解析で明らかにした分子メカニズムをマウス個体レベルで実証し、精神疾患の「真の」分子病態を明らかにするとともに、分子病態に基づいた創薬シーズを同定する、トランスレーショナル研究の新しい戦略の確立を目指す。特に、遺伝性変異のような選択圧を受けておらず、発症に大きく寄与すると考えているde novo突然変異や、独自に見いだした統合失調症多発家系患者の患者特異的変異等の、分子病態に直結する変異を解析することを目的としている。本年度は、以下の成果を得た。
1）精神疾患への関与が強く示唆される3q29領域欠失を導入した疾患モデルマウスの社会性活動時の全脳イメージング解析を実施したところ、3q29領域欠失導入マウスでは、野生型マウスと比較して一次聴覚野における神経活動の過剰な活性化を見いだした（Neuropsychopharmacology, 2019)。
2）多くの自閉症患者から変異が同定されているPOGZ変異を導入した疾患モデルマウスの社会性活動時の全脳イメージング解析を実施したところ、POGZ変異マウスでは野生型マウスと比較して前帯状皮質における神経活動の過剰な活性化を見いだした(Nature Communications, 2020)。また、POGZに変異が同定された患者由来iPS神経細胞における分化異常のメカニズム解析を実施し、神経系の発達に関連する遺伝子の発現に異常があることを見いだした。
3）POGZと同様に自閉症患者においてde novo変異が同定されているPKD2の解析を推進し、PKD2が神経系の発達に関与していること、および患者由来de novo変異によってPKD2の機能が低下することを見いだした（Biochem Biophys Res Commun, 2019）
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