mTOR阻害薬を活用した臓器移植後の腎保護指向型免疫抑制療法の開発

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02588
• 研究機関: 国際医療福祉大学
• 研究代表者: 増田 智先 国際医療福祉大学, 薬学部, 教授 (90303825)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 免疫抑制役 / 腎臓移植 / 肝臓移植 / 腎障害 / mTOR

研究実績の概要

計画に従って以下の進捗状況にある。
[1]モデルラットを用いた検討：研究初年度において作成構築に成功した慢性腎臓病モデルラットを用いた結果、予防群、治療群いずれにおいても腎組織で見られた高度な線維化の抑制（治療）効果が認められた。現在S6キナーゼリン酸化をendpointとして関連する分子の探索を継続している。
[2]59例を対照として腎組織中のタクロリムスならびにその一次代謝物の蓄積量、CYP3A5遺伝子多型、タクロリムス血中濃度と急性拒絶反応または腎組織病変の進行との比較解析を進めた結果、ドナー由来移植腎組織中のタクロリムス濃度は腎に発言するCYP3A5遺伝子多型の影響に比して血中濃度により強く依存して変化すること、また局所腎組織中のタクロリムス濃度は直接的な急性拒絶反応ならびにタクロリムスによる腎毒性の予測因子とはならないことが示唆された。したがって、ドナー由来の腎組織中に蓄積するタクロリムスは、CYP3A5活性に加えて血中濃度の影響も強く受けることが判明した。
[3]肝移植患者については、mTOR阻害薬の導入が移植４週目以降ということが定められていることから、結果の収集を継続している。一方、その過程で解析した結果により、薬物代謝を担うチトクロムP450（CYP）の再活性化を媒介する酵素PORにおける遺伝子多型に着目し、CYP3A5*1アレルを有するタクロリムスクリアランスの高い患者群について着目した結果、PORの活性を高める多型とされる*28を有する患者群では、野生型の患者群に比して有意にタクロリムスのクリアランスが高いことが見出され、腎移植治療に加えて肝移植治療においてもPOR*28の遺伝子多型検査の有用性を示すことができた。
以上、令和元年度研究については当初計画した内容をおおむね達成することができたと考えられる。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

交付申請書に記載した計画通りに進めることができていると判断している。

今後の研究の推進方策

当初の計画通り、動物実験ではエベロリムス投与によるタクロリムス誘発腎間質の線維化抑制効果について再現性を図ることができ、予防と治療の療法の効果を得ることに成功した。mTORの直接の気質とされるS6キナーゼのリン酸化を指標として、関連する分子を探索し、もっとも病変の変化と関連性の深い分子の抽出ととの役割を解明するため、in vitroの実験を加える予定である。
臨床研究では、肝移植後のエベロリムスの導入による腎機能の変化等をモニタリングし、令和元年度で得られた結果との比較（エベロリムス併用の有無）を中心に臨床的有用性（腎保護作用）について検討を進める。腎移植患者については、腎組織中のエベロリムス濃度の測定を進め、タクロリムス組織中濃度と比較することによって、組織中の薬物朸作用の有無等について検討を進める。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Institute of Medicine/Cincinnati Children's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Institute of Medicine/Cincinnati Children's Hospital
• [国際共同研究] Fischer-Bosch Institute(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Fischer-Bosch Institute
• [雑誌論文] Effects of Diluent Volume and Administration Time on the Incidence of Anaphylaxis Following Docetaxel Therapy in Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida Shigeru、Masuguchi Ken、Kawashiri Takehiro、Tsuji Toshikazu、Watanabe Hiroyuki、Akiyoshi Sayuri、Kubo Makoto、Masuda Satohiro、Egashira Nobuaki
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 663～668
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00876
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increasing Diluent Volume Decreases Bendamustine-Induced Venous Irritation without Reducing the Therapeutic Efficacy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida Shigeru、Morikawa Hanae、Watanabe Hiroyuki、Tsuji Toshikazu、Sugio Takeshi、Mori Yasuo、Miyamoto Toshihiro、Masuda Satohiro、Akashi Koichi、Egashira Nobuaki
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 488～492
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00826
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Statin Intolerance Clinical Guide 2018 (2020)
  • 著者名/発表者名: 13.Kajinami K, Tsukamoto K, Koba S, Inoue I, Yamakawa M, Suzuki S, Hamano T, Saito H, Saito Y, Masuda S, Nakayama T, Okamura T, Yamashita S, Kagawa T, Kaneyama J, Kuriyama A, Tanaka R & Hirata A
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 27 ページ: 375～396
  • DOI: 10.5551/jat.50948
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of POR*28 Polymorphisms on CYP3A5*3-Associated Variations in Tacrolimus Blood Levels at an Early Stage after Liver Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takahiro、Fukuda Mio、Matsukane Ryosuke、Suetsugu Kimitaka、Harada Noboru、Yoshizumi Tomoharu、Egashira Nobuaki、Mori Masaki、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 2287～2287
  • DOI: 10.3390/ijms21072287
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of four commercial immunoassays used in measuring the concentration of tacrolimus in blood, and their cross-reactivity to its metabolites (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu Tomohiro、Suetsugu Kimitaka、Yamamoto Nanae、Tsuchiya Yuichi、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: in press ページ: 1～10
  • DOI: 10.1097/FTD.0000000000000696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent Topics on The Mechanisms of Immunosuppressive Therapy-Related Neurotoxicities (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Wei、Egashira Nobuaki、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: E3210
  • DOI: 10.3390/ijms20133210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of PD-1 inhibitors in non?small cell lung cancer patients positive for antinuclear antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoneshima Yasuto、Tanaka Kentaro、Shiraishi Yoshimasa、Hata Kojiro、Watanabe Hiroyuki、Harada Taishi、Otsubo Kohei、Iwama Eiji、Inoue Hiroyuki、Masuda Satohiro、Nakanishi Yoichi、Okamoto Isamu
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 130 ページ: 5～9
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.01.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Pharmaceutical Formulation on the Mucosal Concentration of 5-Aminosalicylic Acid and <i>N</i>-Acetylmesalamine in Japanese Patients with Ulcerative Colitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuki、Masuda Satohiro、Nakase Hiroshi、Matsuura Minoru、Maruyama Shihoko、Hisamatsu Tadakazu、Suzuki Yasuo、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 42 ページ: 81～86
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00561
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical Pharmacology Research for Promoting Individualized Cancer Chemotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Hiroyuki、Uchida Mayako、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 139 ページ: 901～909
  • DOI: 10.1248/yakushi.18-00213-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of medication instruction sheets for sharing information on cancer chemotherapy within the health care team (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchida M, Nakamura T, Watanabe H, Kato K, Miyamoto T, Akashi K & Masuda S
  • 雑誌名: Pharmazie 巻: 74 ページ: 566～569
  • DOI: 10.1691/ph.2019.9467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous determination of plasma concentration of 12 oral molecular-targeted drugs by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuichi TSUCHIYA, Kimitaka SUETSUGU, Nanae YAMAMOTO, Daisuke KOBAYASHI, Toshikazu TSUJI, Hiroyuki WATANABE, Nobuaki EGASHIRA, Satohiro MASUDA
  • 雑誌名: The Japanese Journal of Therapeutic Drug Monitoring 巻: 36 ページ: 105～116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical prospects of biomarkers for the early detection and/or prediction of organ injury associated with pharmacotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Tajima Soichiro、Yamamoto Nanae、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 170 ページ: 113664
  • DOI: doi.org/10.1016/j.bcp.2019.113664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Urinary Human Epididymis Secretory Protein 4 as a Useful Biomarker for Subclinical Acute Rejection Three Months after Kidney Transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tajima Soichiro、Fu Rao、Shigematsu Tomohiro、Noguchi Hiroshi、Kaku Keizo、Tsuchimoto Akihiro、Okabe Yasuhiro、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: E4699
  • DOI: 10.3390/ijms20194699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of CYP3A5, POR, and CYP2C19 Polymorphisms on Trough Concentration to Dose Ratio of Tacrolimus in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu Kimitaka、Mori Yasuo、Yamamoto Nanae、Shigematsu Tomohiro、Miyamoto Toshihiro、Egashira Nobuaki、Akashi Koichi、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 2413～2413
  • DOI: 10.3390/ijms20102413
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pirfenidone alleviates lung ischemia-reperfusion injury in a rat model (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Masao、Chen-Yoshikawa Toyofumi F.、Suetsugu Kimitaka、Okabe Ryo、Takahagi Akihiro、Masuda Satohiro、Date Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 158 ページ: 289～296
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2018.08.098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin Is Not Associated with Tacrolimus-Induced Acute Kidney Injury in Liver Transplant Patients Who Received Mycophenolate Mofetil with Delayed Introduction of Tacrolimus (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Mio、Suetsugu Kimitaka、Tajima Soichiro、Katsube Yurie、Watanabe Hiroyuki、Harada Noboru、Yoshizumi Tomoharu、Egashira Nobuaki、Mori Masaki、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: E3103
  • DOI: 10.3390/ijms20123103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biomarkers for individualized dosage adjustments in immunosuppressive therapy using calcineurin inhibitors after organ transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Fu Rao、Tajima Soichiro、Suetsugu Kimitaka、Watanabe Hiroyuki、Egashira Nobuaki、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: Acta Pharmacologica Sinica 巻: 40 ページ: 151～159
  • DOI: 10.1038/s41401-018-0070-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Drug Monitoring of Tacrolimus-Personalized Therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Brunet M, van Gelder T, Asberg A, Haufroid V, Hesselink DA, Langman L, Lemaitre F, Marquet P, Seger C, Shipkova M, Vinks A, Wallemacq P, Wieland E, Masuda S, Christians U & Bergan S
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 41 ページ: 261～307
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000640
  • 査読あり
• [学会発表] 免疫抑制薬のTDM標準化GLの2学会協働による策定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第52回日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 新しいイメージング技術を用いた抗体医薬の腫瘍内局所薬物動態の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松金 良祐、林 光博、高橋 優、濱田 哲暢、増田 智先
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
  • 招待講演
• [学会発表] がん薬物療法における慎重投与例:薬学的介入 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田智先、南 晴奈、池田宗彦、渡邊裕之
  • 学会等名: JSMO2019 / 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管、腎尿細管の薬物代謝と膜輸送における機能連携 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第50回日本消化器吸収学会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫抑制薬血中濃度測定の全国QCサーベイの報告：2019 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第55回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓移植領域におけるエベロリムスのTDM (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田智先、福田未音、重松智博、勝部友理絵、山本奈々絵、末次王卓、田島壮一郎、渡邊裕之、江頭伸昭
  • 学会等名: 第55回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] TDM精度管理全国サーベイ：免疫抑制薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第29回日本医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] A consensus guideline on TDM of immuno-suppressive drugs used in organ transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda
  • 学会等名: Asia Pacific Transplant CAUCUS 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Urinary Microtubule-Associated Protein Light Chain3 and Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, as Potential Noninvasive Biomarkers for Subclinical Rejection at 3 Months after Kidney Transplantation (2019)
  • 著者名/発表者名: Soichiro Tajima, Rao Fu, Mio Fukuda, Kimitaka Suetsugu, Yasuhiro Okabe, and Satohiro Masuda
  • 学会等名: the 2019 American Transplant Congress (ATC)
  • 国際学会
• [学会発表] Physiological and pathophysiological interplay between OCT2/SLC22A2 and MATE/SLC47A transporters in the kidney (2019)
  • 著者名/発表者名: Satohiro Masuda, Ryosuke Matsukane, Yurie Katsube, Soichiro Tajima, Hiroyuki Watanabe
  • 学会等名: BioMedical Transporters 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Role of MATE1 in the platinum-based chemotherapy against endometrial cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Matsukane, Hiroyuki Watanabe, Satohiro Masuda
  • 学会等名: BioMedical Transporters 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Development and evaluation of an automated robotic system for preparing antineoplastic drugs (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Watanabe, Toshihiro Irisa, Toshikazu Tsuji, Nobuaki Egashira, Satohiro Masuda
  • 学会等名: 2019 ASHP Midyear Clinical Meeting and Exhibition
  • 国際学会
• [図書] ここからはじめる検査値×処方箋の読み方 第2版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増田 智先、渡邊 裕之、金谷 朗子
  • 総ページ数: 416
  • 出版者: じほう
  • ISBN: 4840752168