mTOR阻害薬を活用した臓器移植後の腎保護指向型免疫抑制療法の開発

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02588
• 研究機関: 姫路獨協大学
• 研究代表者: 増田 智先 姫路獨協大学, 薬学部, 教授 (90303825)
• 研究分担者: 吉住 朋晴 九州大学, 医学研究院, 准教授 (80363373) ; 岡部 安博 九州大学, 大学病院, 助教 (90444819) ; 田島 壮一郎 九州大学, 大学病院, 薬剤師 (10579460)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 免疫抑制薬 / 腎臓移植 / 肝臓移植 / 腎障害 / mTOR阻害薬

研究実績の概要

[1]モデルラットを用いた検討：本研究計画中において作成構築に成功した慢性腎臓病モデルラットを用い、陰性対照としてタクロリムスのみの連続投与を行い、実験群として病態作成当初からのmTOR阻害薬（エベロリムス）投与群、また2週間タクロリムスのみを投与したのちにエベロリムスの投与を開始するグループを比較した。その結果、予防群、治療群いずれにおいても腎組織で見られた高度な線維化の抑制（治療）効果が認められた。
[2]腎移植患者腎組織中のタクロリムスならびにその一次代謝物、エベロリムス の蓄積量、CYP3A5遺伝子多型、タクロリムスおよびエベロリムス の血中濃度推移と急性拒絶反応または腎組織病変の進行との比較解析を進めた。ドナー由来の腎組織中に蓄積するタクロリムスはCYP3A5活性に加えて血中濃度の影響も強く受けること、組織中エベロリムス 濃度の測定についても実施可能となったが、臨床的重要性については、未だ不明点の多いことが示された。また、腎移植症例については、タクロリムスに比してエベロリムス の血中濃度の安定性が高い傾向が認められ、外来管理におけるエベロリムス 血中濃度モニタリングの新たな活用法、すなわち拒絶反応抑制に加えて患者のアドヒアランス確認にも応用可能であることが示唆された。
[3]肝移植患者については、mTOR阻害薬の導入が移植４週目以降ということが定められていることから、実施症例数の積み重ねを中心に行った。外来導入が主となる肝移植患者においては、自宅観察中に散見される有害反応（口内炎等）のため、患者自身が服用を中止する事例が複数存在することから、用量調節の困難なことが示された。そこで、タクロリムスとエベロリムス のトラフ濃度について、合わせて10ng/mL前後というpracticalな目標の設定を提示した結果、一部の患者においては良好な治療経過をたどることが観察された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Institute of Medicine/Cincinnati Children's Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Institute of Medicine/Cincinnati Children's Hospital
• [国際共同研究] Fischer-Bosch Institute(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Fischer-Bosch Institute
• [雑誌論文] Effect of Itraconazole and Its Metabolite Hydroxyitraconazole on the Blood Concentrations of Cyclosporine and Tacrolimus in Lung Transplant Recipients (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Yuya、Nakagawa Shunsaku、Yano Ikuko、Masuda Satohiro、Imai Satoshi、Yonezawa Atsushi、Yamamoto Takashi、Sugimoto Mitsuhiro、Tsuda Masahiro、Tsuzuki Tetsunori、Omura Tomohiro、Nakagawa Takayuki、Chen-Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Nagao Miki、Date Hiroshi、Matsubara Kazuo
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 45 ページ: 397～402
  • DOI: 10.1248/bpb.b21-00738
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibitory effects of vandetanib on creatinine transport via renal organic cation transporter OCT2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanihara Yuko、Masuda Satohiro、Inui Ken-ichi
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutical Sciences 巻: 158 ページ: 105666～105666
  • DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105666
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of an experimental rat model of tacrolimus-induced kidney injury accompanied by interstitial fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Fu Rao、Tajima Soichiro、Shigematsu Tomohiro、Zhang Mengyu、Tsuchimoto Akihiro、Egashira Nobuaki、Ieiri Ichiro、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: Toxicology Letters 巻: 341 ページ: 43～50
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2021.01.020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Continuous monitoring of neutrophils to lymphocytes ratio for estimating the onset, severity, and subsequent prognosis of immune related adverse events (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsukane Ryosuke、Watanabe Hiroyuki、Minami Haruna、Hata Kojiro、Suetsugu Kimitaka、Tsuji Toshikazu、Masuda Satohiro、Okamoto Isamu、Nakagawa Takashi、Ito Takamichi、Eto Masatoshi、Mori Masaki、Nakanishi Yoichi、Egashira Nobuaki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 1324～1324
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79397-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Personalized Therapy for Mycophenolate: Consensus Report by the International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (2021)
  • 著者名/発表者名: Bergan S, Brunet M, Hesselink DA, Masuda S, Millan O, Mizuno T, Moes DJAR, Oellerich M, Picard N, Salzmann L, Tönshoff B, van Schaik RHN, Vethe NT, Vinks AA, Wallemacq P, Åsberg A & Langman LJ, and 21 authors
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 43 ページ: 150～200
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000871
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Use of Mycophenolate Mofetil Suspension as Part of Induction Therapy After Living-Donor Liver Transplant (2020)
  • 著者名/発表者名: Harada Noboru、Yoshizumi Tomoharu、Yoshiya Shohei、Takeishi Kazuki、Toshima Takeo、Itoh Shinji、Ikegami Toru、Fukuda Mio、Masuda Satohiro、Mori Masaki
  • 雑誌名: Experimental and Clinical Transplantation 巻: 18 ページ: 485～490
  • DOI: 10.6002/ect.2020.0041
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Significant Changes Associated with the Transition from Outsourcing to In-hospital Therapeutic Drug Monitoring of Novel Antiepileptics (2020)
  • 著者名/発表者名: Suetsugu Kimitaka、Yamamoto Nanae、Shigematsu Tomohiro、Kobayashi Daisuke、Tsuchiya Yuichi、Nakayama Yurie、Tsuji Toshikazu、Watanabe Hiroyuki、Kanaya Akiko、Masuda Satohiro、Egashira Nobuaki
  • 雑誌名: YAKUGAKU ZASSHI 巻: 140 ページ: 1035～1040
  • DOI: 10.1248/yakushi.20-00001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of lenvatinib plasma concentration with clinical efficacy and adverse events in patients with hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Hata Kojiro、Suetsugu Kimitaka、Egashira Nobuaki、Makihara Yoko、Itoh Shinji、Yoshizumi Tomoharu、Tanaka Masatake、Kohjima Motoyuki、Watanabe Hiroyuki、Masuda Satohiro、Ieiri Ichiro
  • 雑誌名: Cancer Chemotherapy and Pharmacology 巻: 86 ページ: 803～813
  • DOI: 10.1007/s00280-020-04178-x
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Diluent Volume and Administration Time on the Incidence of Anaphylaxis Following Docetaxel Therapy in Breast Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida Shigeru、Masuguchi Ken、Kawashiri Takehiro、Tsuji Toshikazu、Watanabe Hiroyuki、Akiyoshi Sayuri、Kubo Makoto、Masuda Satohiro、Egashira Nobuaki
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 663～668
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00876
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Increasing Diluent Volume Decreases Bendamustine-Induced Venous Irritation without Reducing the Therapeutic Efficacy (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishida Shigeru、Morikawa Hanae、Watanabe Hiroyuki、Tsuji Toshikazu、Sugio Takeshi、Mori Yasuo、Miyamoto Toshihiro、Masuda Satohiro、Akashi Koichi、Egashira Nobuaki
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 488～492
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00826
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Statin Intolerance Clinical Guide 2018 (2020)
  • 著者名/発表者名: 13.Kajinami K, Tsukamoto K, Koba S, Inoue I, Yamakawa M, Suzuki S, Hamano T, Saito H, Saito Y, Masuda S, Nakayama T, Okamura T, Yamashita S, Kagawa T, Kaneyama J, Kuriyama A, Tanaka R & Hirata A
  • 雑誌名: Journal of Atherosclerosis and Thrombosis 巻: 27 ページ: 375～396
  • DOI: 10.5551/jat.50948
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Concomitant Administration of Vonoprazan Fumarate on the Tacrolimus Blood Concentration in Kidney Transplant Recipients (2020)
  • 著者名/発表者名: Mei Takanori、Noguchi Hiroshi、Suetsugu Kimitaka、Hisadome Yu、Kaku Keizo、Okabe Yasuhiro、Masuda Satohiro、Nakamura Masafumi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 1600～1603
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of POR*28 Polymorphisms on CYP3A5*3-Associated Variations in Tacrolimus Blood Levels at an Early Stage after Liver Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Takahiro、Fukuda Mio、Matsukane Ryosuke、Suetsugu Kimitaka、Harada Noboru、Yoshizumi Tomoharu、Egashira Nobuaki、Mori Masaki、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 2287～2287
  • DOI: 10.3390/ijms21072287
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of 4 Commercial Immunoassays Used in Measuring the Concentration of Tacrolimus in Blood and Their Cross-Reactivity to Its Metabolites (2020)
  • 著者名/発表者名: Shigematsu Tomohiro、Suetsugu Kimitaka、Yamamoto Nanae、Tsuchiya Yuichi、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 42 ページ: 400～406
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000696
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of Ethnic Factors in Immunosuppressive Therapy Management After Organ Transplantation (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada Takaaki、Zhang Mengyu、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: Therapeutic Drug Monitoring 巻: 42 ページ: 369～380
  • DOI: 10.1097/ftd.0000000000000748
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CYP3A5 Genotype as a Potential Pharmacodynamic Biomarker for Tacrolimus Therapy in Ulcerative Colitis in Japanese Patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yuki、Nakase Hiroshi、Matsuura Minoru、Maruyama Shihoko、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 4347～4347
  • DOI: 10.3390/ijms21124347
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Donor CYP3A5 Gene Polymorphism Alone Cannot Predict Tacrolimus Intrarenal Concentration in Renal Transplant Recipients (2020)
  • 著者名/発表者名: Zhang Mengyu、Tajima Soichiro、Shigematsu Tomohiro、Fu Rao、Noguchi Hiroshi、Kaku Keizo、Tsuchimoto Akihiro、Okabe Yasuhiro、Egashira Nobuaki、Masuda Satohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 2976～2976
  • DOI: 10.3390/ijms21082976
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 免疫抑制薬血中濃度測定の全国QCサーベイ2021の報告 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第55回 日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫抑制薬血中濃度測定の全国QCサーベイ2020の報告 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第54回 日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝移植後の免疫抑制療法の進歩 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第37回日本TDM学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 検査値の活用について：熱中症の季節のポイント (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 令和３年度伊丹市薬剤師会研修会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫抑制薬血中濃度測定の全国QCサーベイの報告2021 (2021)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第５７回日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫抑制役の血中濃度測定法と精度管理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: Liver Transplant Postoperative Management Forum 2019
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫抑制薬血中濃度の全国QCサーベイ2019の報告 (2020)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第53回 日本臨床腎移植学会
  • 招待講演
• [学会発表] タクロリムス投与経路変更時の用量調節におけるCYP3A5遺伝子多型情報の有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 末次王卓、 森 康雄、 山本奈々絵、 重松智博、 宮本敏浩、 赤司浩一、増田智先、江頭伸昭
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] 免疫抑制薬血中濃度測定の全国QCサーベイの報告：2020 (2020)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第56回 日本移植学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺がん患者のがん薬物療法における腎障害を反映する尿中バイオマーカーの探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田島壮一郎、渡邊裕之、福田未音、田川慎二、佐田裕子、槇原洋子、秦晃二郎、辻敏和、岡本勇、増田智先、江頭伸昭
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎移植患者におけるタクロリムスの移植腎組織濃度に及ぼすCYP3A5遺伝子多型の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 重松智博、田島壮一郎、張夢雨、末次王卓、岡部安博、増田智先、江頭伸昭、家入一郎
  • 学会等名: 第30回日本医療薬学会年会
• [学会発表] TDM-QCを通じた外部精度管理の実際と展望 (2020)
  • 著者名/発表者名: 増田智先
  • 学会等名: 第60回日本臨床化学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 肝移植後のタクロリムス体内動態に及ぼすCYP3A5*3・POR*28多型の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 福田未音、中村昂洋 、松金良祐、末次王卓、原田昇、吉住朋晴、江頭伸昭、森 正樹、家入一郎、増田智先
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] タクロリムス単剤投与による腎障害モデルラットの作成とその評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 付 饒、田島 壮一郎、重松 智博、張 夢雨、江頭 伸昭、家入 一郎、増田 智先
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 腎移植患者における移植腎組織中タクロリムス濃度に対するドナー腎CYP3A5遺伝子多型の影響に関する検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 張 夢雨、田島 壮一郎、重松 智博、付 饒、岡部 安博、江頭 伸昭、家入 一郎、増田 智先
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] 造血幹細胞移植後のタクロリムス投与経路変更時の個別化投与設計に向けた遺伝子多型情報の有用性評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 末次王卓、 森 康雄、 山本奈々絵、 重松智博、 宮本敏浩、 江頭伸昭、赤司浩一、増田智先、家入 一郎
  • 学会等名: 第41回日本臨床薬理学会学術総会