動物モデルを用いたジストニアの発生機序の解明と症状回復の試み

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02592
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 竹林 浩秀 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60353439)
• 研究分担者: 佐野 裕美 生理学研究所, システム脳科学研究領域, 助教 (00363755) ; 黒瀬 雅之 岩手医科大学, 歯学部, 教授 (40397162)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 不随意運動 / ジストニン

研究実績の概要

本研究提案では、ジストニン（Dst）の遺伝子変異によって引き起こされるdystonia musculorum（dt）マウスの表現型解析において、主に２つのプロジェクトを行った。１つ目のプロジェクトとして、筋原性の要因がどの程度影響するのかを明らかにするために、筋肉に発現するDst-bアイソフォームを特異的に欠損するDst-bノックアウト（KO）マウスを作成し、その表現型を確かめた。このDst-b KOマウスは、通常のマウスと同様に長期生存すること、そして、遅発性の筋原線維性ミオパチーを発症することがわかった。２つ目のプロジェクトとして、ジストニン遺伝子トラップマウスとCreマウスを掛け合わせることにより、コンディショナルノックアウト（cKO）マウスと、コンディショナルレスキュー（cRes）マウスを作成した。cKOマウス作製実験により末梢神経系に発現するジストニンがdtマウスの表現型の多くを担っていること、さらには、cResマウス作製実験により末梢神経系で正常ジストニンを発現させることで表現型の回復が観察されるというデータが得られた。一方で、末梢神経系のグリア細胞であるシュワン細胞でジストニン cKOマウスを作製すると遅発性のニューロパチーが起こることがわかった。つまり、末梢神経系が主要な治療標的となりうることが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ジャハンギルナガル大学(バングラデシュ)
  • 国名: バングラデシュ
  • 外国機関名: ジャハンギルナガル大学
• [国際共同研究] シンシナティ小児病院(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: シンシナティ小児病院
• [雑誌論文] Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Nozomu、Kurose Masayuki、Yano Masato、Tran Dang Minh、Okuda Shujiro、Mori-Ochiai Yukiko、Horie Masao、Nagai Toshihiro、Nishino Ichizo、Shibata Shinsuke、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: bioRiv 巻: － ページ: －
  • DOI: 10.1101/2022.03.17.484743
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Ddx20, DEAD box helicase 20, is essential for the differentiation of oligodendrocyte and maintenance of myelin gene expression (2021)
  • 著者名/発表者名: Simankova Anna、Bizen Norihisa、Saitoh Sei、Shibata Shinsuke、Ohno Nobuhiko、Abe Manabu、Sakimura Kenji、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: Glia 巻: 69 ページ: 2559～2574
  • DOI: 10.1002/glia.24058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of dystonin in Schwann cells results in late‐onset neuropathy and sensory ataxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Horie Masao、Yoshioka Nozomu、Kusumi Satoshi、Sano Hiromi、Kurose Masayuki、Watanabe‐Iida Izumi、Hossain Ibrahim、Chiken Satomi、Abe Manabu、Yamamura Kensuke、Sakimura Kenji、Nambu Atsushi、Shibata Masahiro、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: Glia 巻: 68 ページ: 2330～2344
  • DOI: 10.1002/glia.23843
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Retrograde gene transfer into neural pathways mediated by adeno-associated virus (AAV)-AAV receptor interaction (2020)
  • 著者名/発表者名: Sano Hiromi、Kobayashi Kenta、Yoshioka Nozomu、Takebayashi Hirohide、Nambu Atsushi
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience Methods 巻: 345 ページ: 108887～108887
  • DOI: 10.1016/j.jneumeth.2020.108887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligodendrogenesis and Myelin Formation in the Forebrain Require Platelet-derived Growth Factor Receptor-alpha (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamashima Takeru、Ishii Yoko、Nguyen Linh Quang、Okuno Noriko、Sang Yang、Matsushima Takako、Kurashige Yoichi、Takebayashi Hirohide、Mori Hisashi、Fujimori Toshihiko、Yamamoto Seiji、Sasahara Masakiyo
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 436 ページ: 11～26
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2020.04.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse dystonin gene mutations cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity in Dystonia musculorum mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka Nozomu、Kabata Yudai、Kuriyama Momona、Bizen Norihisa、Zhou Li、Tran Dang M.、Yano Masato、Yoshiki Atsushi、Ushiki Tatsuo、Sproule Thomas J.、Abe Riichiro、Takebayashi Hirohide
  • 雑誌名: Disease Models & Mechanisms 巻: 13 ページ: dmm041608
  • DOI: 10.1242/dmm.041608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Olig2-Induced Semaphorin Expression Drives Corticospinal Axon Retraction After Spinal Cord Injury (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno Masaki、Nakamura Yuka、Nakagawa Hiroshi、Niehaus Jesse K、Maezawa Mari、Gu Zirong、Kumanogoh Atsushi、Takebayashi Hirohide、Lu Qing Richard、Takada Masahiko、Yoshida Yutaka
  • 雑誌名: Cerebral Cortex 巻: 30 ページ: 5702～5716
  • DOI: 10.1093/cercor/bhaa142
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 発達期の中枢神経系におけるオリゴデンドロサイト－ニューロン間相互作用の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 備前典久、Anna Simankova、竹林浩秀
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] RNAヘリカーゼDdx20はオリゴデンドロサイト最終分化に必須である (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀、Anna Simankova、備前典久、齊藤成、芝田晋介、大野伸彦、阿部学、崎村建司
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] dystonia musculorumマウスの運動失調に関わる神経回路異常の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉岡 望、黒瀬 雅之、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] 白質生後発達に関わるミクログリアの組織学的検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 目黒玲子、吉岡望、竹林浩秀
  • 学会等名: 第127回日本解剖学会総会・全国学術集会
• [学会発表] Dissecting the Phenotype of Dystonia Musculorum Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: The Uehara International Symposium 2021
  • 招待講演
• [学会発表] 新規Olig2結合因子は中枢神経系における神経前駆細胞とオリゴデンドロサイト前駆細胞の生存に必須である (2021)
  • 著者名/発表者名: 備前 典久、Bepari Asim、矢野 真人、周 麗、阿部 学、崎村 建司、小野 勝彦、竹林 浩秀
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] Analysis the role of a novel Olig2-binding protein in oligodendrocyte differentiation and myelination (2021)
  • 著者名/発表者名: Anna Simankova、Norihisa Bizen、 Nobuhiko Ohno、Manabu Abe、Kenji Sakimura、Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] 神経発生学と病理学の境界領域 ― Olig転写因子の同定と解析 ― (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀
  • 学会等名: 第17回 日本病理学会カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] 神経前駆細胞およびオリゴデンドロサイト前駆細胞の維持に関わる分子機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 備前典久、Anna Simankova, Asim Bepari, 周麗、阿部学、崎村建司、小野勝彦、竹林浩秀
  • 学会等名: 日本解剖学会第109回関東支部学術集会
• [学会発表] シュワン細胞発生におけるRNAヘリカーゼDdx20の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 益子洋樹、備前典久、竹林浩秀
  • 学会等名: 日本解剖学会第109回関東支部学術集会
• [学会発表] シュワン細胞の発達における RNAヘリカーゼ Ddx20の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 益子 洋樹、備前典久、竹林浩秀
  • 学会等名: 第64回日本神経化学会
• [学会発表] Analysis on a novel Olig2-binding protein in oligodendrocyte differentiation (2020)
  • 著者名/発表者名: Anna Simankova, Norihisa Bizen, Nobuhiko Ohno, Manabu Abe, Kenji Sakimura, Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] Olig2結合因子Obp2のオリゴデンドロサイト分化およびミエリン化における役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹林浩秀、シマンコワ アンナ、備前典久、大野伸彦、阿部学、﨑村健司
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
• [学会発表] 運動ニューロンにおける新規Olig2結合因子Odp2欠損マウスの表現型解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 目黒雄大、備前典久、矢野真人、矢野佳芳、阿部学、﨑村健司、竹林浩秀
  • 学会等名: 第63回日本神経化学会大会
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 脳機能形態学分野
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/an2/index.html
• [備考] 新潟大学ニュース「遺伝性神経疾患における病態多様性のメカニズムを解明しました」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2020/72907/
• [備考] 新潟大学医学部 NEWS&TOPICS「遺伝性神経疾患における病態多様性のメカニズムを解明しました」
  • URL: https://www.med.niigata-u.ac.jp/contents/info/news_topics/130_index.html
• [備考] 新潟大学ニュース「中枢神経系のミエリン形成に必須の分子を発見」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2021/91263/
• [備考] 新潟大学ニュース「中枢神経系における新たな細胞生存メカニズムを解明」
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2022/98917/