生体内恒常性制御システムを標的とした、生活習慣病と慢性臓器障害治療薬の創出

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02602
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 新藤 隆行 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90345215)
• 研究分担者: 神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309) ; 村田 敏規 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (50253406) ; 桜井 敬之 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80317825)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 生理活性因子 / 癌転移 / 癌関連線維芽細胞

研究実績の概要

アドレノメデュリン(AM)の多彩な生理機能は、主としてAMの受容体活性調節タンパクRAMP2あるいはRAMP3によって制御されている。我々はこれまで、AM-RAMP2系による血管恒常性維持作用が、癌転移抑制に繋がることを明らかとした。本年度の研究ではRAMP3ノックアウトマウス(RAMP3-/-)を用いて、癌転移におけるAM-RAMP3系の意義を検討した。
Pan02膵癌細胞を脾臓に移植し、肝転移の検討を行うと、RAMP3-/-では、肝転移が有意に抑制され、転移巣のポドプラニン(PDPN)発現は低下していた。そこで、PDPNがAM-RAMP3シグナル下に存在すると考え、RAMP3ノックダウン線維芽細胞を樹立した。その結果、RAMP3発現低下に伴って、PDPN発現低下が確認された。RAMP3-/-由来の癌関連線維芽細胞(CAF)では、PDPN発現に関わるp-Src、Cas活性が低下していた。さらに、RAMP3-/- CAFではαSMA発現とストレスファイバーの形成が抑制されており、腫瘍増殖因子の発現低下と抑制因子の発現亢進が認められ、悪性度が低下していると考えられた。RAMP3-/-CAFはPan02の増殖、遊走を抑制すると共に、RAMP3-/-CAF をPan02と混合してマウスに皮下移植すると、癌の増殖は抑制された。RAMP3-/-に対してAMを持続投与し、AM-RAMP2系を選択的に活性化したところ、癌転移はRAMP3-/-よりもさらに抑制された。
以上から、RAMP3-/-ではPDPN陽性CAFが減少し、AM-RAMP2系の亢進を生じた結果、癌の悪性度が低下したと考えられた。一方、選択的なRAMP2の活性化とRAMP3の阻害が、癌転移抑制の新たな治療法になる可能性が考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates pulmonary fibrosis by regulating TGF-β-Smads pathway and differentiation of myofibroblasts. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wei Y, Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui1 N, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Sanjo H, Shindo T.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress. (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Tanaka M, Wei Y, Kakihara S, Zhao Y, Aruga K, Kawagishi H, Nakada T, Yamada M, ShindoT
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: in press ページ: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates subretinal fibrosis by suppressing epithelial-mesenchymal transition in age-related macular degeneration (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kakihara S, Hirabayashi K. Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Aruga K, Yamauchi A, Murata M, Shindo T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 巻: 191 ページ: 652-668
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2020.12.012.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mid-regional pro-adrenomedullin is a novel biomarker for arterial stiffness as the criterion for vascular failure in a cross-sectional study (2021)
  • 著者名/発表者名: Koyama T, Kuriyama N, Suzuki Y, Saito S, Tanaka R, Iwao M, Tanaka M, Maki T, Itoh H, Ihara M, Shindo T, Uehara R.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 305
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79525-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency of the adrenomedullin-RAMP3 system suppresses metastasis through the modification of cancer-associated fibroblasts. (2020)
  • 著者名/発表者名: Dai K, Tanaka M, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Matsui S, Shindo
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 39 ページ: 1914-1930
  • DOI: 10.1038/s41388-019-1112-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Placental extract ameliorates liver fibrosis in a methionine- and choline- deficient diet-induced mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi A. Tone T, Tokedo A, Igarashi K, Sugimoto K, Miyai H, Deng D, Nakamura J, Lim HS, Kaku T, Hirano E, Shindo T.
  • 雑誌名: Biomedical Research. 巻: 41 ページ: 1-12
  • DOI: 10.2220/biomedres.41.1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the therapeutic mechanism of subthreshold micropulse laser irradiation in retina (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi K, Kakihara S , Tanaka M, Shindo T, Murata T.
  • 雑誌名: Investigation of the therapeutic mechanism of subthreshold micropulse laser irradiation in retina Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 巻: 258 ページ: 1039-1047
  • DOI: 10.1007/s00417-020-04638-3
  • 査読あり
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular endothelial homeostasis, which suppresses hematogenous and lymphogenous metastasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Cui N, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 and -RAMP3 systems regulate cardiac homeostasis during cardiovascular stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Cui N, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Wei Y, Tanaka M, Kakihara S, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system ameliorates age-related macular degeneration by suppressing choroidal neovascularization and subretinal fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Kakihara S, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Cui N, Wei Y, Zhao Y, Kasahara T, Aruga K, Shindo T
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会
• [備考] 信州大学医学部 循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/