腎指向性を付与した一酸化炭素送達システムの創製と致死性横紋筋融解症治療への展開

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02604
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丸山 徹 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (90423657)
• 研究分担者: 渡邊 博志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (70398220) ; 前田 仁志 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (80791483)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: COデリバリーシステム / 横紋筋融解症 / 急性腎障害 / アルブミン創薬プラットフォーム / 災害医療 / アルブミン融合技術 / 一酸化炭素

研究実績の概要

前年度までに検討したクラッシュ症候群誘発AKIモデルに対する腎指向型COデリバリーシステムの治療効果(生存率、腎機能、腎障害、血液及び生化学パラメータ、尿所見)を再度検証した。ここでは、コントロール群としてsaline群と腎指向性ペプチドを付与していないCOデリバリーシステムを用いた。その結果、saline投与群では全てのラットが5時間以内に死亡したのに対して、腎指向性ペプチドを付与していないCOデリバリーシステムでは48時間後で40%の生存を認め、腎指向型COデリバリーシステム投与群では48時間後でも100%の生存が確認された。そこで、腎指向性ペプチドを付与していないCOデリバリーシステムが全例生存した24時間後における腎機能、腎障害、血液及び生化学パラメータ、尿所見を評価したところ、生存率の結果を反映し、いずれにおいても腎指向型COデリバリーシステム投与による改善効果を認めた。また、本モデルに対するCO供給能を、血中CO濃度推移ならびに腎臓と他の臓器内濃度により評価した。その結果、血中CO濃度は静脈内投与後すみやかに減少し、90分後でベースライン付近の値を示したことから、投与後90分以降では臓器への移行が完了したと判断した。投与後90分における腎臓中CO量は、肝臓と比較すると低値を示したものの、臓器重量で補正すると肝臓と同程度であり、肺や心臓と比較して高値であったことから、COデリバリーシステムの腎指向性を確認した。最後に、COによる腎保護効果のメカニズムをヒト近位尿細管細胞を用いて検討した。低分子CO供与体であるCORMの処理により、ATP合成を促進することで組織修復を司どるAMPK、生体内の抗酸化防御システムを担うNrf-2の活性化を認めたことから、腎指向型COデリバリーシステムによる腎障害の抑制メカニズムには、上記分子の関与が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Cysteinylated albumin as a potential biomarker for the progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Imafuku T, Watanabe H, Oniki K, Yoshida A, Kato H, Nakano T, Tokumaru K, Fujita I, Arimura N, Maeda H, Sakamoto Y, Kondo N, Morita A, Saruwatari J, Tanaka M, Matsushita K, Wada T, Fukagawa M, Otagiri M, Fitzgerald ML, Jinnouchi H, Maruyama T.
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 26 ページ: dc203003.
  • DOI: 10.2337/dc20-3003.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An acute phase protein alfa1-acid glycoprotein mitigates AKI and its progression to CKD through its anti-inflammatory action (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe*,#, Rui Fujimura*, Yuto Hiramoto*, Ryota Murata, Kento Nishida, Jing Bi, Tadashi Imafuku, Hisakazu Komori, Hitoshi Maeda, Ayumi Mukunoki, Toru Takeo, Naomi Nakagata, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12;11(1) ページ: 7953
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87217-8.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction-responsive and multi-drug deliverable albumin nanoparticles: an antitumor drug to Abraxane_ against human pancreatic tumor-bearing mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoki Hirakawa, Yu Ishima, Ryo Kinoshita, Ryuto Nakano, Victor Tuan Giam Chuang, Hidenori Ando, Taro Shimizu, Keiichiro Okuhira, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Tatsuhiro Ishida
  • 雑誌名: ACS Applied Bio Materials 巻: 4,5 ページ: 4302-4309
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118991.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sacran, a sulfated polysaccharide, suppresses the absorption of lipids and modulates the intestinal flora in non-alcoholic steatohepatitis model rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Goto, Kazuo Azuma, Hidetoshi Arima, Shinichiro Kaneko, Taishi Higashi, Keiichi Motoyama, Akihiro Michihara, Takae Shimizu, Daisuke Kadowaki, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Daisuke Iohara, Fumitoshi Hirayama, Makoto Anraku
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 1;268 ページ: 118991
  • DOI: 10.1111/1744-9987.13500.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of a new measurement method of indoxyl sulfate in hemodialysis patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Takaya Abe, Mitsutaka Onoda, Tomohiko Matsuura, Jun Sugimura, Wataru Obara, Nariyuki Sasaki, Tetsuo Kato, Kenta Tatsumi, Toru Maruyama
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: 25(1) ページ: 44-49.
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00472.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of cinacalcet on the redox status of albumin in secondary hyperparathyroidism patients receiving hemodialysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Tadashi Imafuku, Motoko Tanaka, Koki Tokunaga, Shigeyuki Miyamura, Hiromasa Kato, Shoma Tanaka, Takehiro Nakano, Kenshiro Hirata, Daisuke Kadowaki, Hitoshi Maeda, Kazutaka Matsushita, Masaki Otagiri, Hirotaka Komaba, Masafumi Fukagawa, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 43(10) ページ: 1583-1590
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00929.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of uremic toxins on the binding of aripiprazole to human serum albumin (2020)
  • 著者名/発表者名: Koji Nishi, Keiki Sakurama, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Keishi Yamasaki, Masaki Otagiri
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 44(3) ページ: 437-441
  • DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2020.07.184.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of surface-deacetylated chitin nanofibers on non-alcoholic steatohepatitis model rats and their gut microbiota (2020)
  • 著者名/発表者名: Miwa Goto, Daisuke Iohara, Akihiro Michihara, Shinsuke Ifuku, Kazuo Azuma, Daisuke Kadowaki, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Fumitoshi Hirayama, Makoto Anraku
  • 雑誌名: Int J Biol Macromol 巻: 1;164 ページ: 659-666
  • DOI: 10.1248/cpb.c20-00026.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Drug delivery system for refractory cancer therapy via an endogenous albumin transport system (2020)
  • 著者名/発表者名: Yu Ishima, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Tatsuhiro Ishida
  • 雑誌名: Chem Pharm Bull (Tokyo) 巻: 68(7) ページ: 583-588
  • DOI: 10.1038/s41598-020-75025-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Systemic and sustained thioredoxin analogue prevents acute kidney injury and its-associated distant organ damage in renal ischemia reperfusion injury mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kento Nishida*, Hiroshi Watanabe*,#, Masako Miyahisa, Yuto Hiramoto, Hiroto Nosaki, Rui Fujimura, Hitoshi Maeda, Masaki Otagiri, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 26;10(1) ページ: 20635
  • DOI: 10.3390/antiox9100965.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The late-stage protective effect of Mito-TEMPO against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mouse and three-dimensional cell culture models (2020)
  • 著者名/発表者名: Mohammad Abdullah-Al-Shoeb, Kenta Sasaki, Saori Kikutani, Nanami Namba, Keiichi Ueno, Yuki Kondo, Hitoshi Maeda, Toru Maruyama, Tetsumi Irie, Yoichi Ishitsuka
  • 雑誌名: Antioxidants (Basel) 巻: 9;9(10) ページ: 965
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2020.06.011.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of the Interaction of Daptomycin With Site II on Human Serum Albumin (2020)
  • 著者名/発表者名: Keishi Yamasaki, Keiki Sakurama, Koji Nishi, Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Hakaru Seo, Masaki Otagiri, Kazuaki Taguchi
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 109(9) ページ: 2919-2924
  • DOI: 10.3390/toxins12080502.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate contributes to adipose tissue inflammation through the activation of NADPH oxidase (2020)
  • 著者名/発表者名: Shoma Tanaka*, Hiroshi Watanabe*,#, Takehiro Nakano, Tadashi Imafuku, Hiromasa Kato, Kai Tokumaru, Nanaka Arimura, Yuki Enoki, Hitoshi Maeda, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Toxins (Basel) 巻: 5;12(8) ページ: 502
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.05.036.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of a long acting FGF21 analogue-albumin fusion protein and its anti-diabetic effects (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe*,#, Masako Miyahisa*, Mayuko Chikamatsu*, Kento Nishida, Yuki Minayoshi, Mei Takano, Shota Ichimizu, Yoshihiro Kobashigawa, Hiroshi Morioka, Hitoshi Maeda, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: J Control Release 巻: 10;324: ページ: 522-531
  • DOI: 10.1038/s41598-020-68337-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A synthetic retinoic acid receptor agonist Am80 ameliorates renal fibrosis via inducing the production of alpha-1-acid glycoprotein (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe*,#, Jing Bi *, Ryota Murata *, Rui Fujimura , Kento Nishida, Tadashi Imafuku, Yuka Nakamura, Hitoshi Maeda, Ayumi Mukunoki, Toru Takeo, Naomi Nakagata , Yuki Kurauchi, Hiroshi Katsuki , Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita , Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama# *equal contribution; #equal correspondence
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 10;10(1) ページ: 11424
  • DOI: 10.34067/KID.0000772019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Advanced oxidation protein products contribute to renal tubulopathy via perturbation of renal fatty acids (2020)
  • 著者名/発表者名: Imafuku T, Watanabe H, Satoh T, Matsuzaka T, Inazumi T, Kato H, Tanaka S, Nakamura Y, Nakano T, Tokumaru K, Maeda H, Mukunoki A, Takeo T, Nakagata N, Tanaka M, Matsushita K, Tsuchiya S, Sugimoto Y, Shimano H, Fukagawa M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 1;(8) ページ: 781-796
  • DOI: 10.1016/j.clinbiochem.2020.04.010.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Changes in redox state of albumin before and after kidney transplantation in patients with end-stage renal disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryota Tanaka, Tadashi Imafuku, Yosuke Suzuki, Kento Nishida, Kotaro Matsusaka, Toshitaka Shin, Yuhki Sato, Yu Ishima, Hiroshi Watanabe, Hiromitsu Mimata, Toru Maruyama, Hiroki Itoh
  • 雑誌名: Clin Biochem 巻: 81 ページ: 20-26
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233925.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo evaluation of drug dialyzability in a rat model of hemodialysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Masaki Fukunaga, Daisuke Kadowaki, Mika Mori, Satomi Hagiwara, Yuki Narita, Junji Saruwatari, Ryota Tanaka, Hiroshi Watanabe, Keishi Yamasaki, Kazuaki Taguchi, Hiroki Ito, Toru Maruyama, Masaki Otagiri, Sumio Hirata
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 12;15(6) ページ: e0233925
  • DOI: 10.3390/antiox9050387.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The DsbA-L gene is associated with respiratory function of the elderly via its adiponectin multimeric or antioxidant properties (2020)
  • 著者名/発表者名: Kentaro Oniki, Hirofumi Nohara, Ryunosuke Nakashima, Yui Obata, Narumi Muto, Yuki Sakamoto, Keiko Ueno-Shuto, Tadashi Imafuku, Yu Ishima 5 , Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama, Koji Otake, Yasuhiro Ogata, Mary Ann Suico, Hirofumi Kai, Tsuyoshi Shuto, Junji Saruwatari
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6;10(1) ページ: 5973
  • DOI: 10.34067/KID.0000782019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] alfa1-acid glycoprotein attenuates adriamycin-induced nephropathy via CD163 expressing macrophages induction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Rui Fujimura*, Hiroshi Watanabe*,#, Kento Nishida, Yukio Fujiwara, Tomoaki Koga T, Jing Bi, Tadashi Imafuku, Kazuki Kobayashi, Hisakazu Komori, Masako Miyahisa, Hitoshi Maeda, Motoko Tanaka, Kazutaka Matsushita, Takashi Wada, Masafumi Fukagawa, Toru Maruyama T# *equal contribution and #equal corresponding author
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 1;(5) ページ: 343-353
  • DOI: 10.34067/KID.0000782019
  • 査読あり / オープンアクセス