リンパ管、リンパ組織の可塑性を制御する生理活性脂質の解析と治療応用への基盤研究

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02605
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 馬嶋 正隆 北里大学, 医学部, 名誉教授 (70181641)
• 研究分担者: 伊藤 義也 北里大学, 医学部, 講師 (40203187) ; 天野 英樹 北里大学, 医学部, 教授 (60296481) ; 細野 加奈子 北里大学, 医学部, 講師 (80532556)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: リンパ管新生 / 生理活性脂質 / プロスタグランジン / トロンボキサン / 炎症 / 浮腫 / リンパ流 / TP受容体

研究実績の概要

リンパ管の存在は100年以上前から明らかにされていたにもかかわらず、血管系に比べ研究が遅れ、しばしば『未知なる組織』と呼ばれる。本格的に研究が進みはじめたのはここ10年ほどであり、現在も国内外で次々に新しい発見が続くホットな研究領域である。炎症時のリンパ管新生が、マクロファージ上のPG受容体シグナルによるリンパ管新生因子(VEGF-CおよびD)の産生亢進により誘導されることを見出した。また、下肢あるいは上肢のリンパ性浮腫をもたらすがんの外科的治療に伴うリンパ節郭清マウスモデルを開発し、PGE2がリンパ管新生とリンパ流の増加を介して浮腫を解消することを報告した。PG受容体アゴニストの浮腫治療への応用が大いに期待できる成果であった。
また、がんのリンパ行性転移についての研究を進めてきた。PGE2がストローマでのリンパ管新生をEP3/4のシグナルを用いて増強させていること、所属リンパ節へ転移を助長する前転移ニッチェがCOX-2/EP3依存的に形成されることを見いだした。加えて、腫瘍細胞がPGE2をはじめとする炎症性メディエーターを介して、ケモカインシグナルを活性化することにより、免疫細胞や腫瘍関連線維芽細胞を骨髄から動員し、がん進展を亢進することを報告した。
さらに、生理活性脂質のトロンボキサンがTP受容体シグナルを介して、炎症時のリンパ管新生を増強していることを見出すことができた。特に炎症巣に浸潤してくる、マクロファージ、Tリンパ球がVEGF-C/Dの発現誘導を介してリンパ管新生を増強していることをTPのfloxマウスを用いて証明することができた。
リンパ管新生が、病態の進展、維持に重要な疾患モデルにおいて、役割を持つこと、受容体や生成系をコントロールすることの治療標的として意義を明らかにすることができた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of Thromboxane Receptor Signaling in Enhancement of Lipopolysaccharide-Induced Lymphangiogenesis and Lymphatic Drainage Function in Diaphragm. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuda H, Ito Y, Hosono K, Tsuru S, Inoue T, Nakamoto S, Kurashige C, Hirashima M, Narumiya S, Okamoto H, Majima M.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 41 ページ: 1390-1407
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315507.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelets prevent the development of monocrotaline-induced liver injury in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otaka F, Ito Y, Goto T, Eshima K, Amano H, Koizumi W, Majima M.
  • 雑誌名: Toxicol Lett. 巻: 335 ページ: 71-81
  • DOI: 10.1016/j.toxlet.2020.10.007.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of receptor activity-modifying protein 1 suppresses the development of endometriosis and the formation of blood and lymphatic vessels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Honda M, Ito Y, Hattori K, Hosono K, Sekiguchi K, Tsujikawa K, Unno N, Majima M.
  • 雑誌名: J Cell Mol Med. 巻: 24 ページ: 11984-11997
  • DOI: 10.1111/jcmm.15823.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis induced by vascular endothelial growth factor receptor 1 signaling contributes to the progression of endometriosis in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hattori K, Ito Y, Honda M, Sekiguchi K, Hosono K, Shibuya M, Unno N, Majima M.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 143 ページ: 255-263
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2020.05.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E receptor EP4 stimulates lymphangiogenesis to promote mucosal healing during DSS-induced colitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosono K, Kojo K, Narumiya S, Majima M, Ito Y.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 128 ページ: 110264
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110264.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis and accumulation of reparative macrophages contribute to liver repair after hepatic ischemia-reperfusion injury. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto S, Ito Y, Nishizawa N, Goto T, Kojo K, Kumamoto Y, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: Angiogenesis 巻: 23 ページ: 395-410
  • DOI: 10.1007/s10456-020-09718-w.
  • 査読あり
• [雑誌論文] EP3 signaling in dendritic cells promotes liver repair by inducing IL-13-mediated macrophage differentiation in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamoto S, Ito Y, Nishizawa N, Goto T, Kojo K, Kumamoto Y, Watanabe M, Narumiya S, Majima M.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34 ページ: 5610-5627
  • DOI: 10.1096/fj.201901955R.
  • 査読あり
• [雑誌論文] RAMP1 signaling in immune cells regulates inflammation-associated lymphangiogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuru S, Ito Y, Matsuda H, Hosono K, Inoue T, Nakamoto S, Kurashige C, Mishima T, Tsujikawa K, Okamoto H, Majima M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 100 ページ: 738-750
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0364-0.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microsomal prostaglandin E synthase-1 promotes lung metastasis via SDF-1/CXCR4-mediated recruitment of CD11b+Gr1+MDSCs from bone marrow. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi R, Amano H, Ito Y, Eshima K, Satoh T, Iwamura M, Nakamura M, Kitasato H, Uematsu S, Raouf J, Jakobsson PJ, Akira S, Majima M.
  • 雑誌名: Biomed Pharmacother. 巻: 121 ページ: 109581
  • DOI: 10.1016/j.biopha.2019.109581.
  • 査読あり
• [学会発表] TPシグナリングによるリンパ管新生増強作用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 細野加奈子、馬嶋正隆
  • 学会等名: 第 44 回日本リンパ学会総会
  • 招待講演
• [図書] 標準薬理学 第8版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 馬嶋正隆
  • 総ページ数: 50
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04163-8
• [備考] 神奈川工科大学 KAIT 病態治療研究室
  • URL: https://department-of-medical-therapeutics6.webnode.jp/