上皮integrity維持機構多様性の生物学的意義の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02608
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 佐邊 壽孝 北海道大学, 医学研究院, 教授 (40187282)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: EMT / ヒストン / p53 / 上皮細胞

研究実績の概要

本研究では、CDH1座へのp53結合依存的・非依存的上皮integrity維持機構に焦点をあて、同様なことが正常上皮細胞や個体でも見られるのか、もしくは、不死化や癌化過程ではじめて誘起されるものなのかを明らかにし、その生物学的意義を解明するものである。
①ヒト正常乳腺上皮細胞での検討
HMLEはヒト乳腺上皮細胞（HMEC）をSV40 large T antigen（LT）とhuman telomere reverse transcriptase（hTERT）によって不死化したものである。HMLEは不安定な形質を示すことが知られているが、複数の細胞cloneを調製し（一部、R. Weinbergから入手）、p53結合依存性cloneとp53結合非依存性cloneが存在することを見出した。そこで、不死化していないHMECでもこのような多様性が存在するかを確認している。単一細胞解析は困難であり、HMEC（市販品）をcloningし、それぞれのcloneから上皮integrity維持機構多様性が存在するか否かの調査を行った。
②上皮integrity多様性の分子基盤
RNA-Seq解析、CDH1座の当該ヒストン修飾状態、さらにはヒストン修飾の元となる細胞内代謝等の解析によって、p53結合依存性あるいは非依存性に影響を与える要因や初発となる因子（群）の特定を行った。細胞内外の酪酸濃度に依存したCDH1座のヒストンアセチル化がp53結合性を決める要因の一つであることが分かった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画した研究に関連して、結果をまとめ、論文を執筆中である。

今後の研究の推進方策

・これまでに得られた結果を論文としてまとめ、国際学会誌へ投稿する。
・掲載が決まり次第、プレスリリース等を通じて社会に発信する。

研究成果

• [雑誌論文] ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S*、Furukawa S*、Hashimoto A*、Tsutaho A、Fukao A、Sakamura Y、Parajuli G、Onodera Y、Otsuka Y、Handa H、Oikawa T、Hata S、Nishikawa Y、Mizukami Y、Kodama Y、Murakami M、Fujiwara T、Hirano S、Sabe H(*equally contributed)
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: 116 ページ: 17450～17459
  • DOI: 10.1073/pnas.1901765116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Statins may have double-edged effects in patients with lung adenocarcinoma after lung resection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Shigeto、Menju Toshi、Takahashi Koji、Miyata Ryo、Chen Yoshikawa Toyofumi Fengshi、Sonobe Makoto、Yoshizawa Akihiko、Sabe Hisataka、Sato Tosiya、Date Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Management and Research 巻: Volume 11 ページ: 3419～3432
  • DOI: 10.2147/CMAR.S200819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Pancreatic KRAS/TP53 oncogenes promote immune evasion via activating eIF4A/4E-dependent translation and protein prenylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisataka Sabe
  • 学会等名: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] p53 excludes EZH2 from H3.1 interactome during S phase to maintain histone code. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Ohnishi N, Onodera Y, Hashimoto A, Ueda K, Sabe H
  • 学会等名: The 38th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Requirement for p53 in intra-nuclear dynamics of the K27-trimethylated histone H3 during DNA replication. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukasa Oikawa, Naomi Ohnishi, Yasuhito Onodera, Ari Hashimoto, Koji Ueda and Hisataka Sabe
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] Upregulation of eIF4A/4E-dependent mRNA translation is the major target of KRAS signaling. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Hashimoto S, Furukawa S, Tsutaho A, Fukao A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Hata S, Nishikawa Y, Mizukami Y, Kodama Y, Murakami M, Fujiwara T, Hirano S, and Sabe H.
  • 学会等名: 第19回蛋白質科学・第71回日本細胞生物合同年次大会
• [学会発表] Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Hashimoto S, Furukawa S, Tsutaho A, Fukao A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Hata S, Nishikawa Y, Mizukami Y, Kodama Y, Murakami M, Fujiwara T, Hirano S, and Sabe H.
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://g21001.med.hokudai.ac.jp/