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2020 年度 実績報告書

細胞質内ストレス顆粒形成による生命機能制御機構と疾患におけるその破綻

研究課題

研究課題/領域番号 18H02609
研究機関東京大学

研究代表者

武川 睦寛  東京大学, 医科学研究所, 教授 (30322332)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードストレス顆粒 / 液-液相分離 / ストレス応答
研究実績の概要

近年、細胞が持つ基本的なストレス適応機構として、ストレス顆粒(SG)の形成が重要である事が見出された。SGは特定のストレス刺激に応答して液-液相分離を介して形成される構造体であり、その本体はmRNAおよびRNA結合蛋白質等からなる複合体である。SGの生理機能として、ストレス環境下で蛋白質の翻訳を停止させ、異常蛋白質の蓄積を防ぐ作用を持つ事が報告されている。また我々は、SGが特定のシグナル伝達分子とも相互作用して、細胞死を負に制御する機能を併せ持つ事を示してきた。さらに近年、SGの形成異常が癌、神経変性疾患、ウイルス感染症等の病態にも深く関与する事が見出され、強く注目されている。しかしながら、SG構成分子の詳細は不明であり、その形成機構や機能に関しても未解明の点が多い。本研究では、SGの形成機構、生理機能、および疾患との関連を包括的に解明することを目的に解析を行った。
ストレス顆粒構成分子の同定:ストレス顆粒は液-液相分離によって形成される動的構造体であり、顆粒内分子の流動性が極めて高いため、その精製は困難である。SGの刺激特異的な構成分子を同定するため、近接依存性タンパク質標識法を活利用した新たな手法を開発してSG構成因子の網羅的探索を実施し、新規分子を多数同定することに成功した。本年度は特に、スクリーニングにより得られた各分子の機能解析を進め、特定のRNA結合タンパク質分子がSG形成に必要不可欠な新規コア蛋白質であることを見出した。
SGの形成機構と生理機能の解明:細胞死や免疫応答の制御に関わる複数の分子がSG内に受動的に取り込まれることを見出し、その生理的・病理的意義について解析を行い、SG形成が細胞死を抑制する新たなメカニズムを発見した。また、癌におけるSGの過剰な形成が、癌細胞の細胞死を抑制して癌の悪性化に寄与し得ることを明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (19件)

すべて 2021 2020 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 2件、 招待講演 6件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] German Cancer Research Center(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      German Cancer Research Center
  • [国際共同研究] Johns Hopkins School of Medicine/MD Anderson Cancer Center(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      Johns Hopkins School of Medicine/MD Anderson Cancer Center
  • [雑誌論文] Stress-responsive MTK1 SAPKKK serves as a redox sensor that mediates delayed and sustained activation of SAPKs by oxidative stress2020

    • 著者名/発表者名
      Matsushita Moe、Nakamura Takanori、Moriizumi Hisashi、Miki Hiroaki、Takekawa Mutsuhiro
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 6 ページ: -

    • DOI

      10.1126/sciadv.aay9778

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prohibitin-1 Contributes to Cell-to-Cell Transmission of Herpes Simplex Virus 1 via the MAPK/ERK Signaling Pathway2020

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Mizuki、Arii Jun、Takeshima Kosuke、Fukui Ayano、Shimojima Masayuki、Kozuka-Hata Hiroko、Oyama Masaaki、Minamitani Takeharu、Yasui Teruhito、Kubota Yuji、Takekawa Mutsuhiro、Kosugi Isao、Maruzuru Yuhei、Koyanagi Naoto、Kato Akihisa、Mori Yasuko、Kawaguchi Yasushi
    • 雑誌名

      Journal of Virology

      巻: 95 ページ: -

    • DOI

      10.1128/JVI.01413-20

    • 査読あり
  • [学会発表] Regulation of stress-induced apoptotic cell death by stress granule formation2021

    • 著者名/発表者名
      Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      OIST seminar
    • 招待講演
  • [学会発表] Spatio-temporal dynamics of SAPKK regulates cell fate decisions under stress conditions2020

    • 著者名/発表者名
      Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      JSPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology"
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Mathematical modeling of the recruitment of centriole biogenesis regulators to mother centrioles in the S-phase2020

    • 著者名/発表者名
      Nakamura T, Nishizumi-Tokai N, Nakazawa T, Mori T, Suzuki T, Takekawa M
    • 学会等名
      JSPS Core-to-Core Program “Establishing International Research Network of Mathematical Oncology”
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ERKシグナル誘導遺伝子による細胞機能制御と発癌2020

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      第93回日本生化学会大会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 新規酸化ストレスセンサー分子によるp38/JNKシグナルとサイトカイン産生の制御2020

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      MBSJ2020、第43回日本分子生物学会年会ワークショップ
    • 招待講演
  • [学会発表] 数理解析に基づくMAPKシグナルと生命機能制御機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      武川睦寛
    • 学会等名
      令和2年度新学術領域研究数理シグナル領域推進会議
    • 招待講演
  • [学会発表] DNA損傷に応答するSAPKシグナル伝達機構の解析2020

    • 著者名/発表者名
      塩崎ゆかり、久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] カスパーゼ依存的蛋白質切断によるERKシグナル抑制機構2020

    • 著者名/発表者名
      久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 癌遺伝子によるストレス応答シグナル伝達経路の活性化機構の解析2020

    • 著者名/発表者名
      川瀧紗英子、久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第20回東京大学生命科学シンポジウム
  • [学会発表] カスパーゼ依存的な蛋白質切断を介したERKシグナルの新規活性制御機構2020

    • 著者名/発表者名
      久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第71回日本電気泳動学会総会
  • [学会発表] ERK経路の異常活性化により発現誘導される新規遺伝子の同定および機能解析2020

    • 著者名/発表者名
      高木祐輔、久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第71回日本電気泳動学会総会
  • [学会発表] 発癌シグナルによる p38/JNK 経路活性化の分子機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      川瀧紗英子、久保田裕二、武川睦寛
    • 学会等名
      第71回日本電気泳動学会総会
  • [学会発表] ストレス顆粒の新規構成因子およびその生理機能の解析2020

    • 著者名/発表者名
      吉岡 大介、中村 貴紀、武川 睦寛
    • 学会等名
      第43回日本分子生物学会年会
  • [学会発表] Elucidation of the molecular mechanism underlying oncogene-induced activation of the p38 and JNK pathways2020

    • 著者名/発表者名
      Saeko Kawataki, Yuji Kubota, Mutsuhiro Takekawa
    • 学会等名
      G2 plus Retreat
  • [備考] 分子シグナル制御分野ホームページ

    • URL

      https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/dcsmm/DCSMM/index.html

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公開日: 2021-12-27  

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