| 研究課題/領域番号 |
18H02612
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
花房 洋 名古屋大学, 理学研究科, 准教授 (00345844)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | LRRK1 / Rab7 |
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| 研究実績の概要 |
メンブレントラフィックは細胞内で物流網を形成し、環境に応じた適切な細胞応答を可能にしている。我々はこれまでROCOファミリーキナーゼLRRK1が、上皮成長因子（EGF）受容体を含むエンドソームの輸送・成熟を制御することを明らかにしてきた。一方ファミリー分子LRRK2は、家族性パーキンソン病原因遺伝子として同定され、その後の解析からメンブレントラフィックやオートファジーに機能していることが報告されてきた。しかしその作用機構は未だよくわかっていない。最近LRRK2の基質としてRabファミリー分子が同定され、さらに申請者もLRRK1の基質としてRab7を同定した。興味深いことにLRRK1/2はRabファミリー間で保存されたアミノ酸をリン酸化し、Rabとエフェクター分子との結合を阻害していた。そこで本研究課題では、Rabを介したエンドソームとオートファゴソームの成熟機構に注目し、LRRK1/2によるメンブレントラフィック制御を明らかにすべく研究を行った。
昨年度までの研究から、LRRK1がEGFR細胞内輸送においてRab7をリン酸化し、EGFRを含むエンドソームのリソソームへの輸送を促進していることを明らかにした。Rab7は選択的オートファジーの一種であるマイトファジーにおいても重要な働きをしていることが報告されている。そこで、LRRK1がマイトファジーに関与しないか研究を行った。その結果、LRRK1がキナーゼ活性依存的にParkinを介したマイトファジーに重要であることを明らかにした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ROCOファミリーキナーゼのうち、LRRK1にフォーカスを当て研究を遂行した。その結果、LRRK1によるRab7を介したメンブレントラフィック制御機構について一連の研究成果を得、Journal of Cell Science誌に発表した（2019年）。またLRRK1がParkin依存的なマイトファジー（損傷ミトコンドリアを除去する選択的オートファジー）に必須であることを見出した。これまでLRRK2が家族性パーキンソン病原因遺伝子として同定されており、パーキンソン病発症に重要と考えられているマイトファジー破綻に関与している可能性が提唱されてきた。しかし、LRRK2によるマイトファジー制御機構はほとんど明らかになっていない。我々はLRRK1とLRRK2が、一部共通の機構で機能していることを見出しており、LRRK1で明らかにできたマイトファジー制御機構がLRRK2にも適用できるのではないかと考えている。以上のことから、本研究課題は概ね順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は以下の点に関し研究を行っていく。
（１）LRRK1によるメンブレントラフィック制御
LRRK1はRab7のリン酸化を介して、EGFRを含むエンドソームのダイニン依存的な輸送を制御していた。我々は、この過程でLRRK1がEGFRのエンドソーム内腔への取り込みにも機能し、EGFRシグナルをダウンレギュレーションしていることを明らかにしている。そこでメンブレントラフィックとシグナルとの協調機構について、LRRK1と相互作用する分子を中心に解析を進める。予備的な結果から、小胞体―エンドソームコンタクトサイトで、EGFRシグナルのダウンレギュレーションと、細胞内トラフィックが協調して制御されていることが明らかとなってきている。このステップにおけるLRRK1の機能を明らかにする。
（２）LRRK1/2によるマイトファジー制御
LRRK1によるParkin依存的なマイトファジー制御機構について、その分子機構を明らかにする。またLRRK2と協調して制御している可能性について明らかにする。
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