研究課題
細胞のエネルギー代謝恒常性には、多様な環境下におけるエネルギーの合成と消費のバランスが重要である。その大半は、細胞質側のミトコンドリアでATPが合成され、核側の核小体によるリボソーム形成とタンパク質合成でATPが消費されている。このバランスを制御する機序については不明な点が多いが、これらに関わる遺伝子発現がエピゲノムによって協調的に調節されている可能性がある。本研究では、核小体とミトコンドリアの連動性に着目し、新規のエピゲノム制御機構を明らかにすることを目的とした。具体的には、特異的なsiRNAライブラリーと各種細胞株（がん細胞株、線維芽細胞）を用いて、単独阻害で核小体とミトコンドリアの構造・機能がともに変化する15分子を選出し、その機能解析、相互作用（複合体）の解析、ChIP-Seqによる標的遺伝子の網羅的解析を実施した。とくに、ヒストンH3K36メチル化酵素NSD2/WHSC1/MMSETが細胞老化の防止を担って、細胞周期を促進する遺伝子群の発現を維持し、エピゲノム・代謝リモデリングにおける役割を見出した。NSD2/WHSC1/MMSETを単独阻害すると、細胞死が誘導されることが分かった。また、ヒストンH3K4脱メチル化酵素LSD1が白血病細胞において、細胞系譜特異的な転写因子を制御することで、エピゲノムと分化・代謝活性を連携させる新たな因子であることを発見した。
1: 当初の計画以上に進展している
エピゲノムとミトコンドリアを機能的に連結する因子について、新知見を得ている。とくに、ヒストンH3K36メチル化酵素NSD2/WHSC1/MMSETおよびヒストンH3K4脱メチル化酵素LSD1など、細胞制御と代謝機能に関わる遺伝子群の発現を調節する機序に関する最先端の研究成果が出ているため。
本研究は、当初の計画以上に進展してきたため、今後も引き続き研究を推進する。最終年度において研究総括を行う。
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