炎症・免疫シグナル制御に関与する２種の新規ユビキチンリガーゼの解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02619
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 徳永 文稔 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (00212069)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: タンパク質 / 酵素 / 細胞 / 炎症 / ユビキチン

研究実績の概要

ユビキチンは、プロテアソーム分解のみならず、多彩な細胞機能を制御する。近年、ユビキチン修飾では分岐鎖や混合鎖など複雑ユビキチン鎖生成が明らかになり、注目されている。我々は、ユビキチンのN末端を介する直鎖状ユビキチン鎖(M1鎖)を生成するLUBACユビキチンリガーゼ(E3)を見出し、LUBACが炎症や免疫制御に重要なNF-κBシグナル経路を活性化し、細胞死を抑制することを見出した。さらに、LUBACが他のE3と協調的に働くことで直鎖とLys63(M1/K63)の混合鎖など、複雑なユビキチン鎖を生成する可能性を見出している。本研究で我々は、LUBACに会合し、付加的に複雑なユビキチン鎖生成に関わるE3候補を探索し、2種の新規RING型E3（LUBAC-associated protein 1と２、各LAP1/LAP2と略）を見出し、その細胞機能を精査した。
その結果、LAP1はLUBACによるNF-κB活性化を抑制するとともに、炎症性サイトカインTNF-αによって誘導されるアポトーシスに対しては促進的で、ネクロプトーシスは抑制することが明らかになった。この過程では、LAP1が先行して付加するユビキチン鎖がシードとなって、これにM1鎖が付加されることで複雑なユビキチン鎖が生成される可能性があることを見出した。
一方、LAP2はLUBACサブユニットにK63鎖を付加して、NF-κBシグナルをさらに亢進させることを突き止めた。LAP2の完全KOマウスは胎生致死であるが、E3活性を喪失させたLAP2のノックインマウスは誕生することから、LAP2はE3活性非依存的に発生段階で重要な役割を果たすことを見出している。これらの結果から、LUBACとLAP1、LAP2とのE3間相互作用は、複雑なユビキチン鎖生成を介して炎症や細胞死を制御しており、炎症の遷延、細胞死を伴う各種疾患に関わる可能性がある。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Linear ubiquitination in immune and neurodegenerative diseases, and beyond (2022)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga Fuminori、Ikeda Fumiyo
  • 雑誌名: Biochemical Society Transactions 巻: 50 ページ: 799～811
  • DOI: 10.1042/BST20211078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Capacity of extracellular globins to reduce liver fibrosis via scavenging reactive oxygen species and promoting MMP-1 secretion (2022)
  • 著者名/発表者名: Hieu Vu Ngoc、Thuy Le Thi Thanh、Hai Hoang、Dat Ninh Quoc、Hoang Dinh Viet、Hanh Ngo Vinh、Phuong Dong Minh、Hoang Truong Huu、Sawai Hitomi、Shiro Yoshitsugu、Sato-Matsubara Misako、Oikawa Daisuke、Tokunaga Fuminori、Yoshizato Katsutoshi、Kawada Norifumi
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 52 ページ: 102286～102286
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102286
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th2 cells and macrophages cooperatively induce allergic inflammation through histamine signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Naruhito、Terawaki Seigo、Shimizu Kouhei、Oikawa Daisuke、Sakamoto Hirokazu、Sunami Kishiko、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 ページ: e0248158
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0248158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Th2 cell-derived histamine is involved in nasal Th2 infiltration in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Naruhito、Terawaki Seigo、Shimizu Kouhei、Oikawa Daisuke、Sakamoto Hirokazu、Sunami Kishiko、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Inflammation Research 巻: 70 ページ: 539～541
  • DOI: 10.1007/s00011-021-01458-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk Between NDP52 and LUBAC in Innate Immune Responses, Cell Death, and Xenophagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyashita Hirohisa、Oikawa Daisuke、Terawaki Seigo、Kabata Daijiro、Shintani Ayumi、Tokunaga Fuminori
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 12 ページ: 635457
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.635475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interplay between protein acetylation and ubiquitination controls MCL1 protein stability (2021)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Kouhei、Gi Min、Suzuki Shugo、North Brian J.、Watahiki Asami、Fukumoto Satoshi、Asara John M.、Tokunaga Fuminori、Wei Wenyi、Inuzuka Hiroyuki
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 37 ページ: 109988～109988
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2021.109988
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coordination of retrotransposons and type I interferon with distinct interferon pathways in dermatomyositis, systemic lupus erythematosus and autoimmune blistering disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama Yuko、Shimizu Akira、Kanai Saki、Oikawa Daisuke、Motegi Sei-ichiro、Tokunaga Fuminori、Ishikawa Osamu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 23146
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02522-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hexa Histidine?Tagged Recombinant Human Cytoglobin Deactivates Hepatic Stellate Cells and Inhibits Liver Fibrosis by Scavenging Reactive Oxygen Species (2021)
  • 著者名/発表者名: Dat NQ, Thuy LTT, Hieu VN, Hai H, Hoang DV, Thi Thanh Hai N, Thuy TTV, Komiya T, Rombouts K, Dong MP, Hanh NV, Hoang TH, Sato-Matsubara M, Daikoku A, Kadono C, Oikawa D, Yoshizato K, Tokunaga F, Pinzani M, Kawada N.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 73 ページ: 2527～2545
  • DOI: 10.1002/hep.31752
  • 査読あり
• [雑誌論文] The synchronized gene expression of retrotransposons and type I interferon in dermatomyositis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama Yuko、Shimizu Akira、Kanai Saki、Oikawa Daisuke、Tokunaga Fuminori、Tsukagoshi Hiroyuki、Ishikawa Osamu
  • 雑誌名: Journal of the American Academy of Dermatology 巻: 84 ページ: 1103～1105
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2020.05.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] MIND bomb 2 prevents RIPK1 kinase activity-dependent and -independent apoptosis through ubiquitylation of cFLIPL (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakabayashi Osamu、Takahashi Hirotaka、Moriwaki Kenta、Komazawa-Sakon Sachiko、Ohtake Fumiaki、Murai Shin、Tsuchiya Yuichi、Koyahara Yuki、Saeki Yasushi、Yoshida Yukiko、Yamazaki Soh、Tokunaga Fuminori、Sawasaki Tatsuya、Nakano Hiroyasu
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 ページ: 80
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01603-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] cyclic GMP-AMP synthase (cGAS) (2021)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 雑誌名: アレルギー 巻: 70 ページ: 1239-1240
  • 査読あり
• [雑誌論文] 直鎖状ユビキチン鎖による炎症制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 29 ページ: 201-208
  • 査読あり
• [学会発表] 完全web形式での医学部1年生に対する遺伝カウンセリングロールプレイ (2021)
  • 著者名/発表者名: 馬場遥香, 浄弘裕紀子, 堀田純子, 徳永文捻, 瀬戸俊之
  • 学会等名: 第44回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス、皮膚筋炎、自己免疫水泡症における協調したレトロトランスポゾンとⅠ型IFN経路の特徴 (2021)
  • 著者名/発表者名: 栗山裕子、清水晶、金井早紀、及川大輔、徳永文稔、石川治、茂木精一郎
  • 学会等名: 第68回北関東医学会総会
• [学会発表] A novel LUBAC-associated protein plays important roles in inflammatory response through regulation of programmed cell death (2021)
  • 著者名/発表者名: Tran Thi Thuy Linh、清水康平、及川大輔、高橋宏隆、澤崎達也、徳永文稔
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] p300-mediated acetylation promotes MCL1 stabilization and tumorigenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水康平, 魏民, 鈴木周五, 徳永文稔, 犬塚博之, Wenyi Wei
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
• [学会発表] Identification of OTUD1 deubiquitinase as a regulator for innate immune responses, cell death, and inflammatory bowel disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Oikawa D, Gi M, Kosako H, Shimizu K, Shiota M, Takahashi H, Sawasaki T, Tokunaga F
  • 学会等名: 第94回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] HOIPIN-8, a chemical inhibitor for linear ubiquitination, suppresses ALS-related TDP-43 aggregation and inflammatory responses in neuronal cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Zhang Q, Terawaki S, Tokunaga F
  • 学会等名: 第15回日本臨床ストレス応答学会
• [学会発表] LUBACユビキチンリガーゼと直鎖状ユビキチン鎖が筋萎縮性側索硬化症関連タンパク質TDP-43の細胞質内凝集形成を促進する (2021)
  • 著者名/発表者名: 寺脇正剛, 張強, 及川大輔, 林邦忠, 布村一人, 駒川晋輔, 臼杵克之助, 徳永文稔
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン鎖デコーダーZnUBPのNF-κBシグナル制御機構の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩崎誠, 長尾和哉, 及川大輔, 小迫英尊, 徳永文稔, 高橋宏隆, 澤崎達也
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 脱ユビキチン化酵素USP15を特異的に阻害する低分子化合物の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 檜垣佳奈, 山中聡士, 佐藤裕介, 髙谷大輔, 本間光貴, 徳永文稔, 高橋宏隆, 澤崎達也
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] A novel LUBAC-associated protein regulates NF-κB activation, apoptosis and necroptosis pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: 清水康平, Tran Thi Thuy Linh, 及川大輔, 高橋宏隆, 澤崎達也, 徳永文稔
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Cellular functions regulated by complex-type ubiquitination including linear polyubiquitin chain (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Terawaki S, Oikawa D, Shimizu K
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] 大阪市立大学大学院医学研究科分子病態学
  • URL: http://osaka-cu-1seika.umin.jp