研究課題
転写因子NRF2は、酸化ストレス・親電子ストレス応答の鍵因子として生体防御において重要な役割を果たしている。一方、がん細胞では、アグレッシブな増殖を促進し治療抵抗性を増強する。NRF2が異常蓄積したがん細胞は、その生存・増殖や治療抵抗性をNRF2に大きく依存して、悪性度の高いがんを形成する。しかし、NRF2の活性化のみでは細胞のがん化には至らず、NRF2依存性がんの成立機構は不明である。また、NRF2阻害剤はNRF2依存性がんの有効な治療戦略になると期待されるが、生体防御におけるNRF2の重要な役割を考えれば、そこには種々のリスクが伴うと予想される。そこで、本研究では、NRF2依存性がんの成立機構の解明と、NRF2の下流でがんの悪性化をもたらす新たな治療標的の同定を目的とする。NRF2依存性がんの成立機構解明のためには、独自の新しいマウスモデルを作成し、環境化学物質との関係に着目して解析をすすめる。NRF2依存性がんの新たな治療標的としては、ミトコンドリアにおけるイオウ代謝制御因子を有力な候補として解析する。その目的で、親電子性ストレスに対する慢性的・反復性の曝露をモニタリングするマウスを作成するとともに、NRF2活性化がんにおけるイオウ代謝特性の解析を実施する。
1: 当初の計画以上に進展している
NRF2活性化がん細胞において、硫黄の酸化反応が亢進していることをつきとめ、その責任酵素の同定に成功し、さらに、そのノックアウトマウスの作製と、当該ホモ欠損マウスが生存可能であることまで明らかにすることができた。
NRF２活性化がんにおける硫黄酸化酵素の阻害を行い、がん細胞の増殖と腫瘍形成能、抗腫瘍免疫への影響などを解析する。また、硫黄酸化酵素の欠損マウスが得られたので、当該マウスをKeap1欠損マウスと交配して、NRF2活性化状態でありながら、硫黄酸化ができない細胞の挙動を明らかにする。さらに、硫黄酸化酵素の治療標的としての有効性を検討し、化合物ライブラリーを用いた阻害剤のスクリーニングを試みる。
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