NRF2依存性がんの発症メカニズムの解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02621
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 本橋 ほづみ 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (00282351)
• 研究分担者: 赤池 孝章 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20231798)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: NRF2 / がん / 硫黄 / 酸化酵素

研究実績の概要

転写因子NRF2は生体防御系遺伝子のマスター制御因子として、酸化ストレス応答や解毒代謝において重要な役割を果たしている。一方、様々ながんでNRF2の異常蓄積が認められており、NRF2は強い予後悪性化因子であることが申請者を含む国内外の研究施設から多数報告されている。特に、肺、頭頸部、膀胱など、外界からの化学物質に曝される組織に発生するがんにおいて、KEAP1やNRF2の遺伝子変異によるNRF2の異常蓄積が高頻度に認められる。このようながん細胞は、その生存・増殖や治療抵抗性をNRF2機能に大きく依存した「NRF2依存」の状態になっている。しかし、NRF2の異常蓄積だけではがんの発症に至らないことが、これまでの申請者らの研究から明らかになっている。そこで、本研究では、NRF2が異常蓄積したNRF2依存性がんの成立機構とその悪性化機構の解明を目的とした。
最終年度である本年は、NRF2依存性がんの悪性化におけるイオウ代謝の重要性の検証、に注力した。NRF2が活性化しているNRF2依存性がんと、NRF2が活性化していないNRF2非依存性がんのミトコンドリア機能を比較したところ、前者では、大量のシスチンを取りこむ一方で、チオ硫酸イオンを大量に排泄していることがわかった。すなわち、硫黄の酸化が促進されていることが予想された。さらに、硫黄の酸化酵素をノックダウンすることにより、NRF2活性化がんの細胞死を誘導することができることがわかった。そこで、当該酵素を欠損するマウスを作成したところ、ホモ接合体のマウスはメンデル則にしたがって生まれること、すなわち、生存できることがわかった。よって、当該硫黄酸化酵素は、NRF2活性化がんの治療標的として利用可能であると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] New York University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: New York University
• [国際共同研究] Southampton University(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Southampton University
• [雑誌論文] p62/SQSTM1-droplet serves as a platform for autophagosome formation and anti-oxidative stress response (2021)
  • 著者名/発表者名: Kageyama Shun、Gudmundsson Sigurdur Runar、Sou Yu-Shin、Ichimura Yoshinobu、Tamura Naoki、Kazuno Saiko、Ueno Takashi、Miura Yoshiki、Noshiro Daisuke、Abe Manabu、Mizushima Tsunehiro、Miura Nobuaki、Okuda Shujiro、Motohashi Hozumi、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 ページ: 16～16
  • DOI: 10.1038/s41467-020-20185-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] High-Precision Sulfur Metabolomics Innovated by a New Specific Probe for Trapping Reactive Sulfur Species (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu Shingo、Ida Tomoaki、Koga Taisei、Asada Kosho、Motohashi Hozumi、Ihara Hideshi、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Antioxidants & Redox Signaling 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1089/ars.2020.8073
  • 査読あり
• [雑誌論文] The pivotal role of sulfide catabolism in hypoxia tolerance (2021)
  • 著者名/発表者名: Marutani E, Morita M, Hirai S, Kai S, Grange RMH, Miyazaki Y, Nagashima F, Trager L, Magliocca A, Ida T, Matsunaga T, Flicker DR, Corman BHP, Mori N, Yamazaki Y, Batten A, Li R, Tanaka T, Ikwda T, Nakagawa A, Atochin DN, Ihara H, Olenchock BA, Shen X, Nishida M, Hanaoka K, Kevil CG, Xian M, Bloch DB, Akaike T, et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Skeletanl muscle-specific Keap1 disruption modulates fatty acid utilization and enhances exercise capacity in female mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Onoki T, Izumi Y, Takahashi M, Murakami S, Matsumaru D, Ohta N, Wati SM, Hatanaka N, Katsuoka F, Okutsu M, Yabe Y, Hagiwara Y, Kanzaki M, Bamba T, Itoi E, Motohashi H
  • 雑誌名: Redox Biol 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of CNC Transcription Factors NRF1 and NRF2 in Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekine Hiroki、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 ページ: 541～541
  • DOI: 10.3390/cancers13030541
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRF2 pathway activation by KEAP1 inhibition attenuates the manifestation of aging phenotypes in salivary glands (2020)
  • 著者名/発表者名: Wati Sisca Meida、Matsumaru Daisuke、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 36 ページ: 101603～101603
  • DOI: 10.1016/j.redox.2020.101603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microenvironmental Activation of Nrf2 Restricts the Progression of Nrf2-Activated Malignant Tumors (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Makiko、Kuga Ayumi、Suzuki Mikiko、Panda Harit、Kitamura Hiroshi、Motohashi Hozumi、Yamamoto Masayuki
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 ページ: 3331～3344
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-19-2888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nrf2 contributes to the weight gain of mice during space travel (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Uruno A, Yumoto A, Taguchi K, Suzuki M, Harada N, Ryoke R, Naganuma E, Osanai N, Goto A, Suda H, Browne R, Otsuki A, Katsuoka F, Zorzi M, Yamazaki T, Saigusa D, Koshiba S, Nakamura T, Fukumoto S, Ikehata H, Nishikawa K, Suzuki N, Hirano I, Shimizu R, Oishi T, Motohashi H, et al.
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 3 ページ: 496～496
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01227-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancer remodeling promotes tumor-initiating activity in NRF2-activated non-small cell lung cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Okazaki K, Anzawa H, Liu Z, Ota N, Kitamura H, Onodera Y, Alam MM, Matsumaru D, Suzuki T, Katsuoka F, Tadaka S, Motoike I, Watanabe M, Hayasaka K, Sakurada A, Okada Y, Yamamoto M, Suzuki T, Kinoshita K, Sekine H*, Motohashi H
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 5911～5911
  • DOI: 10.1038/s41467-020-19593-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the NRF2 pathway in Keap1-knockdown mice attenuates progression of age-related hearing loss (2020)
  • 著者名/発表者名: Oishi Tetsuya、Matsumaru Daisuke、Ota Nao、Kitamura Hiroshi、Zhang Tianxiang、Honkura Yohei、Katori Yukio、Motohashi Hozumi
  • 雑誌名: npj Aging and Mechanisms of Disease 巻: 6 ページ: 14～14
  • DOI: 10.1038/s41514-020-00053-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がん細胞の代謝を標的とする治療戦略の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡崎慶斗、本橋ほづみ
  • 雑誌名: 実験医学 増刊号 巻: 38 ページ: 2469～2475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enzymatic Regulation and Biological Functions of Reactive Cysteine Persulfides and Polysulfides (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawa Tomohiro、Motohashi Hozumi、Ihara Hideshi、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 ページ: 1245～1245
  • DOI: 10.3390/biom10091245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がんの代謝研究から：新たな創薬標的の可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸野明洋、村上昌平、赤池孝章、本橋ほづみ
  • 雑誌名: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 巻: 51 ページ: 576～584
  • 査読あり
• [学会発表] Establishment of a transgenic mouse line for monitoring exposure history to electrophilic stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Oishi T, Murakami S, Katori Y, Motohashi H
  • 学会等名: 第155回東北大学加齢医学研究所 集談会
• [学会発表] 酵母における活性硫黄分子による寿命制御 (2021)
  • 著者名/発表者名: Jung Minkyung、西村明、井田智章、守田匡伸、松永哲郎、高木博史、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] Longevity is dependent on sulfide:quinone oxidoreductase mediated energy metabolism in fission yeast (2021)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、西村明、井田智章、Jung Minkyung、松永哲郎、高田剛、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] NADPH oxidatses and NO synthetases function as sulfur oxidoreductases and activates super sulfur species conferring anti-microbial host defense (2021)
  • 著者名/発表者名: 高田剛、井田智章、松永哲郎、守田匡伸、土屋幸弘、渡邊泰男、住本英樹、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第94回日本細菌学会総会
• [学会発表] ミトコンドリア機能と共役する超硫黄代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岸野明洋、村上昌平、関根弘樹、赤池孝章、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第1回レドックスR&D戦略委員会シンポジウム サテライトシンポジウム「超硫黄分子が加速するレドックスバイオロジーのパラダイム・シフト」
  • 招待講演
• [学会発表] Cytoprotective Function of NRF2 and its Role in Sulfur Metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Motohashi H
  • 学会等名: Symposium “Regulation of Redox Signalling by NRF2 in Health and Disease” SFRRI 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] KEAP1の抑制によるNRF2経路の活性化がもたらす加齢性難聴の予防効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 大石哲也、松丸大輔、北村大志、本蔵陽平、香取幸夫、本橋ほづみ
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第86回例会
• [学会発表] Effects of NRF2 activation on aging phenotypes of salivary glands (2020)
  • 著者名/発表者名: Wati SM, Matsumaru D, Motohashi H
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第86回例会
• [学会発表] Establishment of a transgenic mouse line for monitoring exposure history to electrophilic stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Oishi T, KatoH T, Okunishi I, Motohashi H
  • 学会等名: AAIC20
  • 国際学会
• [学会発表] 新型コロナウイルス呼気オミックス診断法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、高田剛、守田匡伸、松永哲郎、Jung Minkyung、澤智裕、杉浦久敏、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第13回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 活性硫黄分子による新型コロナウイルス感染症の予防・治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、井田智章、高田剛、Jung Minkyung、澤智裕、守田匡伸、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第13回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 活性硫黄分子によるインフルエンザウイルス肺炎の予防・治療法の開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、滝田克也、佐野寛仁、杉浦久敏、市川朋宏、沼倉忠久、井田智章、山田充啓、京極自彦、松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第13回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 感染防御における一酸化窒素合成酵素およびNADPHオキシダーゼによる新規活性硫黄代謝機構の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高田剛、井田智章、松永哲郎、守田匡伸、土屋幸弘、渡邊泰男、住本英樹、本橋ほづみ、赤池孝章
  • 学会等名: 第13回日本生体防御学会学術総会
• [学会発表] 硫黄を利用した生体防御機構とエネルギー代謝 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会 シンポジウム「硫黄の化学的理解に立脚したカルコゲン・バイオロジー」
• [学会発表] Cytoprotective and anti-aging function of NRF2 and its role in sulfur metabolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Kishino A, Murakami S, Sekine H, Motohashi H
  • 学会等名: Coldspring Harbor Meeting: Mechanisms of Aging
  • 国際学会
• [学会発表] NRF2活性化がんの悪性化をもたらすエンハンサー・リモデリング (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡崎慶斗、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 硫黄を利用した生体防御機構とエネルギー代謝 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岸野明洋、村上昌平、関根弘樹、本橋ほづみ
  • 学会等名: 第73回日本酸化ストレス学会 第20回日本NO学会 合同学術集会 シンポジウム「Persulfide Biology and Medicine」
• [学会発表] KEAP1-MRF2制御系による抗老化作用と硫黄代謝 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第5回日本心血管協会年次学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 硫黄を利用した生体防御機構とエネルギー代謝 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 第47回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] NRF2依存性がんの悪性化機構と治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 学会等名: 千里ライフサイエンス新適塾「難病への挑戦」第43回会合
  • 招待講演
• [図書] 新臨床腫瘍学 改訂第6版 （がんと代謝） (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 南江堂
• [図書] シンプル生化学 （第21章 細胞増殖とがんの生化学 がんと代謝） (2021)
  • 著者名/発表者名: 本橋ほづみ
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 南江堂
• [備考] 東北大学加齢医学研究所 遺伝子発現制御分野
  • URL: https://www2.idac.tohoku.ac.jp/dep/ger/