DNA二重鎖切断応答シグナルに応じた神経病態の決定機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02624
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 宮本 達雄 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 准教授 (40452627)
• 研究分担者: 阿久津 シルビア夏子 (AkutsuSilviaNatsuko) 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 助教 (10822299) ; 松浦 伸也 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (90274133)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: DNA修復遺伝子欠損症 / ゲノム編集技術

研究実績の概要

高等生物は多様な外的・内的ストレスによって生じるDNA損傷を速やかに認識して、DNA修復、細胞周期停止、アポトーシスなどの細胞応答を介して遺伝情報を防護している。DNA二本鎖切断応答を担うATMシグナル経路内の遺伝子変異は、「運動失調」または「小頭症」を発症する。しかし、これらの遺伝子変異が、異なる神経病態を生み出す機構は不明な点が多い。我々は、ATM経路を構成するDNA二本鎖切断修復酵素をコードするMRE11遺伝子の変異パターンによって、「運動失調」と「小頭症」の病態が選別される臨床的事実を見出した。
本研究では、ATMシグナル経路の遺伝性疾患における神経症状の異質性が生じる機序を解明することを研究目的としている。そこで、ゲノム編集技術を用いて、MRE11遺伝子の疾患特異的変異をマウスに導入したモデル実験系の作製を試みた。2020年度には、ヒトで小頭症を引き起こすMRE11遺伝子のスプライシング変異とミオクローヌスの原因となるMRE11のA47Vミスセンス変異を導入したホモマウスを作出した。MRE11遺伝子のスプライシング変異は、ヒトと異なり、小頭症を引き起こさなかったが、MRE11 A47Vミスセンス変異ホモマウスはミオクローヌス様症状を示した。また興味深いことに、MRE11 A47Vミスセンス変異ホモマウスの雄は生殖能力を示すのに対して、雌は不妊となることが示唆された。MRE11 A47Vミスセンス変異ホモマウスは、神経変性疾患研究だけでなく生殖研究における新たな疾患モデルとして有用であることが示された。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Space Radiation Biology for “Living in Space” (2020)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Satoshi, Tatsuo Miyamoto (19/22), Takahashi Akihisa
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2020 ページ: 1～25
  • DOI: 10.1155/2020/4703286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insufficiency of ciliary cholesterol in hereditary Zellweger syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Tatsuo、Hosoba Kosuke、Itabashi Takeshi、Iwane Atsuko H、Akutsu Silvia Natsuko、Ochiai Hiroshi、Saito Yumiko、Yamamoto Takashi、Matsuura Shinya
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 39 ページ: e103499
  • DOI: 10.15252/embj.2019103499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel CDK-independent function of p27Kip1 in preciliary vesicle trafficking during ciliogenesis (2020)
  • 著者名/発表者名: Yukimoto Hiroki、Miyamoto Tatsuo、Kiyono Tohru、Wang Shujie、Matsuura Shinya、Mizoguchi Akira、Katayama Naoyuki、Inagaki Masaki、Kasahara Kousuke
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 527 ページ: 716～722
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide association meta-analysis identifies GP2 gene risk variants for pancreatic cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Lin Yingsong, Tatsuo Miyamoto(31/86), Matsuo K*.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 11 ページ: 3175
  • DOI: 10.1038/s41467-020-16711-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Premature aging syndrome showing random chromosome number instabilities with CDC20 mutation (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita Harumi、Sasaki Takashi、Miyamoto Tatsuo、Akutsu Silvia Natsuko、Sato Showbu、Mori Takehiko、Nakabayashi Kazuhiko、Hata Kenichiro、Suzuki Hisato、Kosaki Kenjiro、Matsuura Shinya、Matsubara Yoichi、Amagai Masayuki、Kubo Akiharu
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 19 ページ: e13251
  • DOI: 10.1111/acel.13251
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ゲノム編集技術を用いた培養細胞における疾患モデリング (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄, 藤田和将, 松浦伸也
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 273 ページ: 20977-20982
• [学会発表] 一次繊毛解析に適した数種のGタンパク質共役型受容体の選択と機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小林勇喜、西村宣哉、徳永優希、宮本達雄、斎藤祐見子
  • 学会等名: 第94回日本薬理学会年会
• [学会発表] iPSC reprogramming-mediated aneuploidy correction in autosomal trisomy syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Silvia Natsuko Akutsu, Tatsuo Miyamoto, Keita Tomioka, Daiju Oba, Hirofumi Ohashi, Shinya Matsuura
  • 学会等名: The 5th International Symposium of the Network-type Joint Usage/Research Center for Radiation Disaster Medical Science
  • 国際学会
• [学会発表] 繊毛病としてのペルオキシソーム形成不全症・Zellweger症候群 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄、細羽康介、板橋岳志、岩根敦子、阿久津シルビア夏子、落合博、斎藤裕見子、山本卓、松浦伸也
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] 染色体分配異常を伴う新規早老症患者におけるCDC20遺伝子変異の同定と分子病態の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田 春美、佐々木 貴史、宮本 達雄、阿久津シルビア夏子、佐藤 尚武、 森 毅彦、中林 一彦、秦 健一郎、鈴木 寿人、小崎 健次郎、松浦 伸也、 松原 洋一、天谷 雅行、久保 亮治
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [学会発表] 機能ゲノミックスを用いた放射線感受性個人差を規定する遺伝素因の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 宮本達雄, 冨岡啓太, 藤田和将, 阿久津シルビア夏子, 工藤美樹, 小林正夫, 岡田賢, 田内広, 松浦伸也
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第63回大会
• [学会発表] Peroxisomes ensure to supply cholesterol into the ciliary membrane : a lesson from a peroxisome-biogenesis disorder Zellweger syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Miyamoto, Kosuke Hosoba, Takeshi Itabashi, Atsuko H. Iwane, Silvia Natsuko Akutsu, Hiroshi Ochiai, Yumiko Saito, Takashi Yamamoto, Shinya Matsuura
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
• [学会発表] コレステロールの繊毛への輸送に関与する繊毛-ペロキシソーム伝達機構解明に向けた３D-CLEM(光-電子相関顕微鏡法)観察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 板橋 岳志、宮本 達雄、細羽 康介、岩根 敦子
  • 学会等名: 第43回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] コレステロールの繊毛への輸送に関与する繊毛-ペロキシソーム伝達機構の3D形態観察 (2020)
  • 著者名/発表者名: 板橋 岳志, 宮本 達雄，細羽 康介，岩根 敦子
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会 第７６回学術講演会