ロイコトリエンB4産生酵素と受容体の疾患モデルにおける役割

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02627
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 横溝 岳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60302840)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 生理活性 / 生体分子 / シグナル伝達

研究実績の概要

1)細胞特異的なBLT1欠損マウスの樹立と解析：樹立済みのBLT1flox/floxマウスをCD11c-Creマウスと交配し、樹状細胞特異的BLT1欠損マウスを樹立した。
2)BLT1発現が規定する抗原提示細胞サブセット解析：BLT1発現で規定される樹状細胞とマクロファージサブセットの遺伝子発現・生理活性脂質産生の違いを解析した。また、サブセット間でロイコトリエンB4をはじめとした生理活性脂質の産生プロファイルや、ケモカインの発現、ケモカインに対する細胞走化性に大きな違いがあることを見いだし、論文を投稿した(現在revise中)。
3)BLT2の上皮細胞保護作用の解明： BLT2受容体による肺保護作用についてより詳細な検討を行った。BLT2を発現させた培養細胞では、ニューモライシンによる細胞膜穿孔が抑制されていることが電子顕微鏡観察によって明らかとなり、これが毒素による致死回避機構として機能している可能性が示唆された。
4)生理活性脂質産生酵素欠損マウスの樹立と解析： LTB4産生酵素(LTA4水解酵素)を欠損したマウスを作製したところ、「痩せ」の表現型をみいだした。本酵素の産生産物であるLTB4受容体BLT1の欠損マウスでは、この「痩せ」の表現型が観察されなかったことから、LTA4水解酵素が有するアミノペプチダーゼ活性の消失が、「痩せ」の表現型につながっていることが示唆された。そのため、アミノペプチダーゼ活性だけが消失した変異LTA4水解酵素ノックインマウスの作出を行った。現在、これらのマウスを用いて、高脂肪食下におけるエネルギー代謝の差を見いだすべく実験を行っている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請書の平成28年度に記載した通りに研究が遂行できているため。

今後の研究の推進方策

申請書の平成30年度に記載した通りに研究を遂行する。さらにLTA4水解酵素遺伝子欠損マウスの「痩せ」の表現型の原因の解析を行う。特に高脂肪食下で表現型が顕著であることに注目し、ミトコンドリア機能、酸素消費量などに注目して研究を行う。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学/コーネル大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学/コーネル大学
• [国際共同研究] Max Plank研究所(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Max Plank研究所
• [国際共同研究] 上海交通大学(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 上海交通大学
• [雑誌論文] Transcriptome profiling of refractory atopic keratoconjunctivitis by RNA sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Akira、Asada Yosuke、Suita Naomasa、Iwamoto Satoshi、Hirakata Toshiaki、Yokoi Norihiko、Ohkawa Yasuyuki、Okada Yukinori、Yokomizo Takehiko、Ebihara Nobuyuki
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 143 ページ: 1610～1614.e6
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary ω-3 fatty acids alter the lipid mediator profile and alleviate allergic conjunctivitis without modulating Th2 immune responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirakata Toshiaki、Lee Hyeon-Cheol、Ohba Mai、Saeki Kazuko、Okuno Toshiaki、Murakami Akira、Matsuda Akira、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 ページ: 3392～3403
  • DOI: 10.1096/fj.201801805R
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Na+-mimicking ligands stabilize the inactive state of leukotriene B4 receptor BLT1 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori Tetsuya、Okuno Toshiaki、Hirata Kunio、Yamashita Keitaro、Kawano Yoshiaki、Yamamoto Masaki、Hato Masakatsu、Nakamura Motonao、Shimizu Takao、Yokomizo Takehiko、Miyano Masashi、Yokoyama Shigeyuki
  • 雑誌名: Nature Chemical Biology 巻: 14 ページ: 262～269
  • DOI: 10.1038/nchembio.2547
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Relationship between TP53 Gene Status and Carboxylesterase 2 Expression in Human Colorectal Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishimine Momoko、Lee Hyeon-Cheol、Nakaoka Hirofumi、Orita Hajime、Kobayashi Toshiyuki、Mizuguchi Konomi、Endo Mikumi、Inoue Ituro、Sato Koichi、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Disease Markers 巻: 2018 ページ: 1～7
  • DOI: 10.1155/2018/5280736
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endurance exercise training and high-fat diet differentially affect composition of diacylglycerol molecular species in rat skeletal muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawanishi Noriaki、Takagi Kana、Lee Hyeon-Cheol、Nakano Daiki、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko、Machida Shuichi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 巻: 314 ページ: R892～R901
  • DOI: 10.1152/ajpregu.00371.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Applications of mass spectrometry-based targeted and non-targeted lipidomics (2018)
  • 著者名/発表者名: Lee Hyeon-Cheol、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 504 ページ: 576～581
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.03.081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 2 regulates the proliferation, migration, and barrier integrity of bronchial epithelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Liu Min、Shen Juan、Yuan Huimin、Chen Fengling、Song Huaidong、Qin Hui、Li Yanqin、Xu Jiabo、Ye Qing、Li Shenxian、Saeki Kazuko、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 233 ページ: 6117～6124
  • DOI: 10.1002/jcp.26455
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Stepwise phosphorylation of leukotriene B4receptor 1 defines cellular responses to leukotriene B4 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Yoshimitsu、Tan Modong、Ichiki Takako、Inoue Asuka、Yoshihara Jun-ichi、Maekawa Naoto、Takenoshita Itsuki、Yanagida Keisuke、Yamahira Shinya、Yamaguchi Satoshi、Aoki Junken、Nagamune Teruyuki、Yokomizo Takehiko、Shimizu Takao、Nakamura Motonao
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 11 ページ: eaao5390
  • DOI: 10.1126/scisignal.aao5390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Profiling of bioactive lipids in different dendritic cell subsets using an improved multiplex quantitative LC-MS/MS method (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohba Mai、Saeki Kazuko、Koga Tomoaki、Okuno Toshiaki、Kobayashi Yuichi、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 504 ページ: 562～568
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.06.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered eicosanoid production and phospholipid remodeling during cell culture (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno Toshiaki、Gij?n Miguel A.、Zarini Simona、Martin Sarah A.、Barkley Robert M.、Johnson Christopher A.、Ohba Mai、Yokomizo Takehiko、Murphy Robert C.
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 59 ページ: 542～549
  • DOI: 10.1194/jlr.M083030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Biological functions of 12(S)-hydroxyheptadecatrienoic acid as a ligand of leukotriene B4 receptor 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 38 ページ: 29
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0087-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 promotes neovascularization and macrophage recruitment in murine wet-type AMD models (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Fumiyuki、Koga Tomoaki、Ohba Mai、Saeki Kazuko、Okuno Toshiaki、Ishikawa Keijiro、Nakama Takahito、Nakao Shintaro、Yoshida Shigeo、Ishibashi Tatsuro、Ahmadieh Hamid、Kanavi Mozhgan Rezaei、Hafezi-Moghadam Ali、Penninger Josef M.、Sonoda Koh-Hei、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 ページ: 96902
  • DOI: 10.1172/jci.insight.96902
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leukotriene receptors as potential therapeutic targets (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo Takehiko、Nakamura Motonao、Shimizu Takao
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 128 ページ: 2691～2701
  • DOI: 10.1172/JCI97946
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The role of leukotriene A4 hydrolase in metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: H Uzawa T Yokomizo
  • 学会等名: Keystone Symposium Obesity and Adipose Tissue Biology
  • 国際学会
• [学会発表] The roles of leukotriene B4 receptor in macrophage and dendritic cell (2019)
  • 著者名/発表者名: T Yokomizo
  • 学会等名: The kick-off symposium of advanced graduate program for future medicine and health care
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Leukotriene B4 promotes neovascularization and macrophage recruitment in age-related macular degeneration (AMD) (2019)
  • 著者名/発表者名: T Yokomizo F Sasaki
  • 学会等名: Keystone Symposium Lipidomics and Functional Metabolic Pathways in Disease
• [学会発表] Dietary omega-3 fatty acids alleviate allergic conjunctivitis in a mouse model (2018)
  • 著者名/発表者名: T Hirakata C H Lee M Ohba T Okuno A Murakami A Matsuda T Yokomizo
  • 学会等名: ARVO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Control of mouse allergic conjunctivitis by resolvins (2018)
  • 著者名/発表者名: S Iwamoto T Yokomizo A Murakami A Matsuda
  • 学会等名: ARVO 2018
  • 国際学会
• [学会発表] An algal precursor rearranges in a new 1 8-diol forming reaction to bioactive LTB4 enantiomers (2018)
  • 著者名/発表者名: H Jagusch M Werner T Okuno T Yokomizo O Watz G Pohnert
  • 学会等名: European Lipid Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Leukotriene B4 receptor type 2 protects against CysLT1 signaling-related acute lung injury (2018)
  • 著者名/発表者名: A Jo-Watanabe M Shigematsu K Saeki T Koga M Ohba T Okuno T Yokomizo
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Phospholipid remodeling altered eicosanoid production during cell culture (2018)
  • 著者名/発表者名: T Okuno +M A Gijon T Yokomizo R C Murphy
  • 学会等名: European Lipid Meeting 2018 GPCR Structure and Function
  • 国際学会
• [学会発表] Crystal structure of leukotriene B4 receptor 1 bound with an inverse agonist (2018)
  • 著者名/発表者名: T Okuno T Hori S Yokoyama T Yokomizo
  • 学会等名: International GPCR symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 12-hydroxyheptadecatrienoic acid accelerates epithelial wound healing through leukotriene B4 receptor 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: T Yokomizo
  • 学会等名: Keystone Symposium the resolution of inflammation in health and disease
  • 国際学会
• [学会発表] BLT1 and BLT2 two GPCRs for lipid mediators (2018)
  • 著者名/発表者名: T Yokomizo
  • 学会等名: International GPCR symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A fatty acid 12-hydroxyheptadecatrienoic acid accelerates corneal wound healing through leukotriene B4 receptor 2 (2018)
  • 著者名/発表者名: T Yokomizo S Iwamoto T Koga M Ohba T Okuno M Koike A Murakami A Matsuda
  • 学会等名: Keystone Symposium GPCR Structure and Function
  • 国際学会
• [学会発表] 生理活性脂質12-HHTのBLT2受容体を介した生体保護的役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐伯和子 重松美沙子 古賀友紹 奥野利明 横溝岳彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] アレルギー性結膜炎におけるオメガ3脂肪酸の効果の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平形寿彬 李賢哲 大塲麻衣 佐伯和子 奥野利明 松田彰 村上晶 横溝岳彦
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [学会発表] マウスアレルギー性結膜炎モデルにおけるオメガ３脂肪酸食効果の検証 (2018)
  • 著者名/発表者名: 平形寿彬 李賢哲 大塲麻衣 佐伯和子 奥野利明 松田彰 村上晶 横溝岳彦
  • 学会等名: 第1回日本眼科アレルギー学会学術集会
• [学会発表] 薬物代謝酵素カルボキシルエステラーゼの消化器癌における発現調節機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 折田創 伊志嶺百々子 李賢喆 小泉明博 村井勇太 加藤永記 山本陸 上田脩平 櫻庭駿介 徳田智史 朝倉孝延 氷室貴規 櫛田知志 櫻田睦 田中顕一郎 前川博 横溝岳彦 佐藤浩一
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] 生理活性脂質受容体研究への質量分析計の応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第31回Future of Radiology
  • 招待講演
• [学会発表] ロイコトリエンB4受容体に関する最近の知見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: Kobe Biological Science Forum
  • 招待講演
• [学会発表] 生理活性脂質受容体の機能解析：ゼロから創薬への挑戦 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: New Insight Crosstalk Meeting 2018
  • 招待講演
• [学会発表] ロイコトリエンB4受容体BLT1発現が規定する単球・樹状細胞サブセット (2018)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第28回日本樹状細胞研究会 特別講演
  • 招待講演
• [学会発表] 生理活性脂質と受容体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横溝岳彦
  • 学会等名: 第4回川島カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] ロイコトリエンA4水解酵素の代謝における役割の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣 古賀友紹 佐伯和子 宮塚健 綿田裕孝 横溝岳彦
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] ロイコトリエンA4水解酵素の代謝における解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣 古賀友紹 奥野利明 佐伯和子 横溝岳彦
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会
• [備考] 順天堂大学生化学第一講座
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/index.html
• [備考] 加齢黄斑変性症の病的血管新生のメカニズムを解明～ 加齢黄斑変性症の新規治療法への道筋 ～
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20180920-01.html
• [備考] オメガ３脂肪酸のアレルギー性結膜炎への改善効果を発見～ 亜麻仁油が花粉症患者を救う？ ～
  • URL: https://www.juntendo.ac.jp/news/20181105-04.html
• [産業財産権] PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT FOR AGE-RELATED MACULAR DEGENERATION (2018)
  • 発明者名: Sasaki F, Yokomizo T
  • 権利者名: Sasaki F, Yokomizo T
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 15/525,660
  • 外国