ロイコトリエンB4産生酵素と受容体の疾患モデルにおける役割

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02627
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 横溝 岳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60302840)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 生理活性 / 生体分子 / シグナル伝達

研究実績の概要

1)細胞特異的なBLT1欠損マウスの樹立と解析:樹状細胞特異的BLT1欠損マウスを樹立した。
2)BLT1発現が規定する抗原提示細胞サブセット解析:DNAマイクロアレイとRT-PCRにより、BLT1発現で規定される樹状細胞の遺伝子発現プロファイル解析を行った。また、サブセット間の生理活性脂質産生の違いを解析したサブセット間でプロスタグランジンやロイコトリエンをはじめとした生理活性脂質の産生プロファイルや、ケモカインの発現、ケモカインに対する細胞走化性に大きな違いがあることを見出し、論文を投稿した(現在revise中である)。
3)BLT2の上皮細胞保護作用の解明: BLT2受容体による肺保護作用についてより詳細な検討を行った。BLT2を発現させた培養細胞では、コントロール細胞と比較して、マイクロベジクルの形成が亢進しており、これが、ニューモライシンによる細胞膜穿孔とそれにひき続く細胞死の抑制につながっていること、このマイクロベジクルの形成に細胞外からのカルシウム流入が必須であることを見出した。
4)生理活性脂質産生酵素欠損マウスの樹立と解析: LTB4産生酵素(LTA4水解酵素)欠損マウスの「痩せ」の表現型を生む分子メカニズムを解析した。LTA4水解酵素欠損マウスでは、甲状腺ホルモンの産生・放出が亢進しており、そのため褐色脂肪細胞での熱産生関連遺伝子の発現が亢進した結果、「痩せ」の表現型が生じていると考えられた。以上の結果をまとめ、論文を投稿した(現在、査読中である)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

申請書に記載したとおりの研究遂行が行えているため。

今後の研究の推進方策

BLT1発現が規定する抗原提示細胞サブセット解析、LTA4水解酵素欠損マウス解析に関しては、現在投稿中の論文をアクセプトされるまで改善する。BLT2の上皮細胞保護作用の解明に関しては、1)BLT2依存的なマイクロベジクル形成亢進へのシグナル伝達経路の解明、2)BLT2とマイクロベジクルの位置関係を免疫電子顕微鏡観察により明らかにする、3)BLT2作動薬の細胞膜保護作用についての検討、を行い、論文発表につなげたい。

研究成果

• [国際共同研究] University of Colorado Denver/Harvard Medical School(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Colorado Denver/Harvard Medical School
• [国際共同研究] Friedrich-Schiller-University Jena(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Friedrich-Schiller-University Jena
• [雑誌論文] Liver-specific deletion of Ngly1 causes abnormal nuclear morphology and lipid metabolism under food stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujihira Haruhiko、Masahara-Negishi Yuki、Akimoto Yoshihiro、Hirayama Hiroto、Lee Hyeon-Cheol、Story Benjamin A.、Mueller William F.、Jakob Petra、Clauder-M?nster Sandra、Steinmetz Lars M.、Radhakrishnan Senthil K.、Kawakami Hayato、Kamada Yoshihiro、Miyoshi Eiji、Yokomizo Takehiko、Suzuki Tadashi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1866 ページ: 165588～165588
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.165588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 and its receptor EP2 trigger signaling that contributes to YAP‐mediated cell competition (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara Erika、Nagaoka Yuya、Okuno Toshiaki、Kofuji Satoshi、Ishigami‐Yuasa Mari、Kagechika Hiroyuki、Kamimura Kenya、Terai Shuji、Yokomizo Takehiko、Sugimoto Yukihiko、Fujita Yasuyuki、Suzuki Akira、Nishina Hiroshi
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 25 ページ: 197～214
  • DOI: 10.1111/gtc.12750
  • 査読あり
• [雑誌論文] n-3 Fatty Acid and Its Metabolite 18-HEPE Ameliorate Retinal Neuronal Cell Dysfunction by Enhancing M?ller BDNF in Diabetic Retinopathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Suzumura Ayana、Kaneko Hiroki、Funahashi Yasuhito、Takayama Kei、Nagaya Masatoshi、Ito Seina、Okuno Toshiaki、Hirakata Toshiaki、Nonobe Norie、Kataoka Keiko、Shimizu Hideyuki、Namba Rina、Yamada Kazuhisa、Ye Fuxiang、Ozawa Yoko、Yokomizo Takehiko、Terasaki Hiroko
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 69 ページ: 724～735
  • DOI: 10.2337/db19-0550
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The role of propofol hydroxyl group in 5-lipoxygenase recognition (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuki Koichi、Bu Weiming、Eckenhoff Roderic G.、Yokomizo Takehiko、Okuno Toshiaki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 525 ページ: 909-914
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.03.037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Leukotriene B4 Receptor Type 2 Accelerates the Healing of Intestinal Lesions by Promoting Epithelial Cell Proliferation (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Yui、Matsuya Yukiko、Nagai Kano、Amagase Kikuko、Saeki Kazuko、Matsumoto Kenjiro、Yokomizo Takehiko、Kato Shinichi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 373 ページ: 1～9
  • DOI: 10.1124/jpet.119.263145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aging exacerbates high‐fat diet‐induced steatohepatitis through alteration in hepatic lipid metabolism in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka Kei、Kon Kazuyoshi、Lee‐Okada Hyeon‐Cheol、Arai Kumiko、Uchiyama Akira、Yamashina Shunhei、Yokomizo Takehiko、Ikejima Kenichi
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: In press ページ: In press
  • DOI: 10.1111/jgh.15006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the high-affinity leukotriene B4 receptor signaling in fibrosis after unilateral ureteral obstruction in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamata Mariko、Amano Hideki、Ito Yoshiya、Fujita Tomoe、Otaka Fumisato、Hosono Kanako、Kamata Kouju、Takeuchi Yasuo、Yokomizo Takehiko、Shimizu Takao、Majima Masataka
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 ページ: 202842
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0202842
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Papaverine identified as an inhibitor of high mobility group box 1/receptor for advanced glycation end-products interaction suppresses high mobility group box 1-mediated inflammatory responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamada Kenya、Nakajima Shingo、Ogawa Natsumi、Inada Mana、Shibasaki Hiroyuki、Sato Akira、Takasawa Ryoko、Yoshimori Atsushi、Suzuki Yusuke、Watanabe Nobuo、Oyama Takahiro、Abe Hideaki、Inoue Shigeaki、Abe Takehiko、Yokomizo Takehiko、Tanuma S.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 511 ページ: 665～670
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cyclooxygenase inhibition in mice heightens adaptive‐ and innate‐type responses against inhaled protease allergen and IL‐33 (2019)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Natsuko、Takai Toshiro、Kamijo Seiji、Suchiva Punyada、Ohba Mai、Takeshige Tomohito、Suzuki Mayu、Hara Mutsuko、Matsuno Kei、Harada Sonoko、Harada Norihiro、Nakae Susumu、Sudo Katsuko、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko、Ogawa Hideoki、Okumura Ko、Ikeda Shigaku
  • 雑誌名: Allergy 巻: 74 ページ: 2237～2240
  • DOI: 10.1111/all.13831
  • 査読あり
• [雑誌論文] BLT1 mediates commensal bacteria-dependent innate immune signals to enhance antigen-specific intestinal IgA responses (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagatake Takahiro、Hirata So-ichiro、Koga Tomoaki、Kuroda Etsushi、Kobari Shingo、Suzuki Hidehiko、Hosomi Koji、Matsumoto Naomi、Yanrismet Yaulia、Shimojou Michiko、Morimoto Sakiko、Sasaki Fumiyuki、Ishii Ken J.、Yokomizo Takehiko、Kunisawa Jun
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 ページ: 1082～1091
  • DOI: 10.1038/s41385-019-0175-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An Alternative Pathway to Leukotriene B4 Enantiomers Involving a 1,8-Diol-Forming Reaction of an Algal Oxylipin (2019)
  • 著者名/発表者名: Jagusch Hans、Werner Markus、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko、Werz Oliver、Pohnert Georg
  • 雑誌名: Organic Letters 巻: 21 ページ: 4667～4670
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01554
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary supplementation of omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid does not ameliorate pruritus in murine models of atopic dermatitis and psoriasis (2019)
  • 著者名/発表者名: Lee Hyeon-Cheol、Tominaga Mitsutoshi、Yasukawa Ken、Ohba Mai、Takahashi Nobuaki、Honda Kotaro、Okuno Toshiaki、Takamori Kenji、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Journal of Dermatological Science 巻: 95 ページ: 130～133
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2019.07.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] The volatile anesthetic sevoflurane reduces neutrophil apoptosis via Fas death domain?Fas‐associated death domain interaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Koutsogiannaki Sophia、Hou Lifei、Babazada Hasan、Okuno Toshiaki、Blazon‐Brown Nathan、Soriano Sulpicio G.、Yokomizo Takehiko、Yuki Koichi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 ページ: 12668～12679
  • DOI: 10.1096/fj.201901360R
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Volatile anesthetics isoflurane and sevoflurane directly target and attenuate Toll-like receptor 4 system (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno Toshiaki、Koutsogiannaki Sophia、Hou Lifei、Bu Weiming、Ohto Umeharu、Eckenhoff Roderic G.、Yokomizo Takehiko、Yuki Koichi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 33 ページ: 14528～14541
  • DOI: 10.1096/fj.201901570R
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Loss of autophagy impairs physiological steatosis by accumulation of NCoR1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Shun-saku、Sou Yu-Shin、Saito Tetsuya、Kuma Akiko、Yabe Takayuki、Sugiura Yuki、Lee Hyeon-Cheol、Suematsu Makoto、Yokomizo Takehiko、Koike Masato、Terai Shuji、Mizushima Noboru、Waguri Satoshi、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 3 ページ: 201900513
  • DOI: 10.26508/lsa.201900513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sensitization of Gastric Cancer Cells to Irinotecan by p53 Activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang, S Kohira, Y Oerita, S Ishimine, M Kobayashi, T Chua, S M B Nakaoka, H Inoue, I Hino, O Yokomizo, T Fukunaga, T H.C., L-O
  • 雑誌名: BPB Rep 巻: 2 ページ: 130-133
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ロイコトリエンB4第1受容体は滲出型加齢黄斑変性症の新規治療標的となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木文之、横溝岳彦
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 37 ページ: 411-414
• [学会発表] The roles of omega-3 and omega-6 fatty acids in ocular diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo, T
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids, Invited lecture
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] COX-2, cPGES, and SLCO2A1-dependent ammonic PGE2 accumulation during human labor (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T Takahashi, N Yokomizo, T
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Lysophosphatidic Acid Mediates Acute Inflammatory Pain in Mice Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, Y Ito, N Saigusa, D Okuno, T Yokomizo, T
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] The role of leukotriene A4 hydrolase in metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Uzawa, H Saeki, K Koga, T Okuno, T Miyatsuka, T Watada, H Yokomizo, T
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] β2 integrins affect eicosanoid production and breast cancer growth (2019)
  • 著者名/発表者名: Koutsogiannaki, S Wang, W Bautista, J Okuno, T Yokomizo, T Yuki, K
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] BLT1 promotes intestinal IgA production against oral vaccine by mediating commensal bacteria-dependent innate immune signals for plasma cell proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagatake, T Hirata, S I Koga, T Kuroda, E Kobari, S Suzuki, H Hosomi, K Matsumoto, N Yanrismet, Y Shimojou, M Marimoto, S Sasaki, F Ishii, K J Yokomizo, T Kunisawa, J
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Protective roles of leukotriene B4 receptor type 2 in pneumolysin-induced epithelial injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Chi, Y Saeki, K Yokomizo, T
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Spatiotemporal regulation of novel DC subsets by LTB4-BLT1 signaling (2019)
  • 著者名/発表者名: Koga, T Sasaki, F Saeki, K Okuno, T Nakao, M Yokomizo, T
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Deficiency of BLT1, the high-affinity receptor for LTB4, alleviates allergic conjunctivitis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirakata, T Lee, C H Yasukawa, K Adachi, K Saeki, K Okuno, T Murakami, A Matsuda, A Yokomizo, T
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory mechanism of expression of polyunsaturated fatty acids-related genes (2019)
  • 著者名/発表者名: Ri, K Lee, C H Yokomizo, T
  • 学会等名: 60th ICBL, International Conference on the Bioscience of Lipids
  • 国際学会
• [学会発表] 高度不飽和脂肪酸欠乏時における脂質関連遺伝子発現の変動 (2019)
  • 著者名/発表者名: 李賢哲、李慶賢、平形寿彬、横溝岳彦
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] 高度不飽和脂肪酸欠乏時における脂質関連遺伝子発現の変動 (2019)
  • 著者名/発表者名: 李慶賢、李賢哲、横溝岳彦
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] ヒト陣痛における羊水中PGE2蓄積は細胞質型PGE合成酵素依存的である (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明、高橋七瀬、横溝岳彦
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] リン脂質におけるイオンモビリティ値である衝突断面積の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野紀子、中西広樹、李賢哲、横溝岳彦
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] ロイコトリエンB4産生経路およびロイコトリエンB4受容体BLT1は滲出型加齢黄斑変性症の新規治療標的となる (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐々木文之、古賀友紹、横溝岳彦
  • 学会等名: 第40回日本炎症・再生学会 (シンポジウム)
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝におけるロイコトリエンA4水解酵素の役割の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣、古賀友紹、佐伯和子、奥野利明、綿田裕孝、横溝岳彦
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] セリン加水分解酵素ABHD4の生化学的解析および機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 李賢哲、Cravatt, B F、横溝岳彦
  • 学会等名: 第92回日本生化学会
• [学会発表] Lysophosphatidic acid mediates formalin-induced inflammatory pain in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, Y Ito, N Saigusa, D Okuno, T Yokomizo, T
  • 学会等名: 49th Annual meeting of the society for Neuroscience
  • 国際学会
• [学会発表] The roles of leukotriene B4 receptor in macrophage and dendritic cell (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo, T
  • 学会等名: 16th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases, Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Identification of a novel mutation in SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuno, T Jimbo, K Ohgaki, R Kanai, Y Shimizu, T Yokomizo, T
  • 学会等名: 16th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases, Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] The effects of dietary supplementation of an omega-3 fatty acid eicosapentaenoic acid on pruritus in murine atopic dermatitis and psoriasis models (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa, K Lee, C H Tominaga, M Ohba, M Takahashi, N Honda, K Okuno, T Takamori, K Yokomizo, T
  • 学会等名: 16th International Conference on Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation and Related Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] Age-related enhancement of cellular stresses and lipotoxicity exacerbates dietary steatohepatitis in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishizuka, K Kon, K Lee, H C Arai, K Uchiyama, A Fukada, H Yamashina, S Yokomizo, T Ikejima, A Ikejima, K
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Dietary glycine prevents metabolic steatohepatitis in diabetic KK-Ay mice through remodeling of hepatic lipid (2019)
  • 著者名/発表者名: Tada, M Uchiyama, A Lee, H C Arai, K Fukuhara, K Kon, K Yamashina, S Ikejima, K
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2019
  • 国際学会
• [備考] 順天堂大学生化学第一講座のホームページ
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/