ロイコトリエンB4産生酵素と受容体の疾患モデルにおける役割

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02627
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 横溝 岳彦 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60302840)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 生理活性 / 生体分子 / シグナル伝達

研究実績の概要

1)BLT1発現が規定する抗原提示細胞サブセット解析: BLT1発現で規定される樹状細胞の特性の違いを明らかにした。BLT1高発現樹状細胞は炎症局所にとどまり、Th1誘導性のサイトカインを産生して炎症反応を促進する。一方で、BLT1低発現樹状細胞は所属リンパ節に移動し、IL-2を産生してT細胞の増殖を促進する。以上をまとめた論文を発表した。
2)BLT2の上皮細胞保護作用の解明: BLT2受容体による肺保護作用についてより詳細な検討を行った。BLT2を発現させた培養細胞では、コントロール細胞と比較して、マイクロベジクルの形成が亢進しており、これが、ニューモライシンによる細胞膜穿孔とそれにひき続く細胞死の抑制につながっていること、このマイクロベジクルの形成に細胞外からのカルシウム流入が必須であることを見出した。
3)生理活性脂質産生酵素欠損マウスの樹立と解析: LTA4水解酵素(LTB4産生酵素)欠損マウスは野生型マウスと比較して、高脂肪食摂食による体重増加が抑制されていた。両マウスの摂餌量には差が無かったが、酸素消費量と運動量はLTA4水解酵素欠損マウスで亢進していた。脂肪細胞における脂質の蓄積にも差を認めなかった。骨髄置換実験によって、骨髄細胞以外の臓器におけるLTA4水解酵素欠損がこの「痩せ」の表現型を引き起こしている事が分かった。LTA4水解酵素欠損マウスでは、甲状腺ホルモンの産生・放出が亢進しており、そのため褐色脂肪細胞での熱産生関連遺伝子の発現が亢進した結果、「痩せ」の表現型が生じていると考えられた。以上の結果をまとめた論文を発表した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ハーバード大学/ボストン小児病院(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: ハーバード大学/ボストン小児病院
• [国際共同研究] Heptares Therapuutics(英国)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Heptares Therapuutics
• [雑誌論文] The c‐terminal region of BLT2 restricts its localization to the lateral membrane in a LIN7C‐dependent manner (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara Takuya、Saeki Kazuko、Jinnouchi Hiromi、Kazuno Saiko、Miura Yoshiki、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 ページ: -
  • DOI: 10.1096/fj.202002640R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolism and biological functions of 12(S)-hydroxyheptadeca-5Z,8E,10E-trienoic acid (2021)
  • 著者名/発表者名: Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Prostaglandins & Other Lipid Mediators 巻: 152 ページ: 106502～106502
  • DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2020.106502
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of cytosolic prostaglandin E synthase in fetal-membrane and amniotic prostaglandin E2 accumulation in labor (2021)
  • 著者名/発表者名: Nanase Takahashi, Toshiaki Okuno, Hiroki Fujii, Shintaro Makino, Masaya Takahashi, Mai Ohba, Kazuko Saeki, Atsuo Itakura, Satoru Takeda, Takehiko Yokomizo
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16 ページ: e0250638
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0250638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver-specific deletion of Ngly1 causes abnormal nuclear morphology and lipid metabolism under food stress (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujihira Haruhiko、Masahara-Negishi Yuki、Akimoto Yoshihiro、Hirayama Hiroto、Lee Hyeon-Cheol、Story Benjamin A.、Mueller William F.、Jakob Petra、Clauder-M?nster Sandra、Steinmetz Lars M.、Radhakrishnan Senthil K.、Kawakami Hayato、Kamada Yoshihiro、Miyoshi Eiji、Yokomizo Takehiko、Suzuki Tadashi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1866 ページ: 165588～165588
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2019.165588
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combined use of irinotecan and p53 activator enhances growth inhibition of mesothelioma cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Han Bo、Lee‐Okada Hyeon‐Cheol、Ishimine Momoko、Orita Hajime、Nishikawa Keiko、Takagaki Tetsuya、Kajino Kazunori、Yokomizo Takehiko、Hino Okio、Kobayashi Toshiyuki
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 10 ページ: 2375～2387
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12985
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptors as therapeutic targets for ophthalmic diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Hirakata Toshiaki、Matsuda Akira、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids 巻: 1865 ページ: 158756～158756
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2020.158756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leukotriene B4 receptor 1 exacerbates inflammation following myocardial infarction (2020)
  • 著者名/発表者名: Horii Yuma、Nakaya Michio、Ohara Hiroki、Nishihara Hiroaki、Watari Kenji、Nagasaka Akiomi、Nakaya Takeo、Sugiura Yuki、Okuno Toshiaki、Koga Tomoaki、Tanaka Akira、Yokomizo Takehiko、Kurose Hitoshi
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 8749～8763
  • DOI: 10.1096/fj.202000041R
  • 査読あり
• [雑誌論文] The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase?leukotriene B4axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Hosooka Tetsuya、他10名、Yokomizo Takehiko、他3名
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 ページ: 11674～11684
  • DOI: 10.1073/pnas.1921015117
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel mutation in the SLCO2A1 gene, encoding a prostaglandin transporter, induces chronic enteropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Jimbo Keisuke、Okuno Toshiaki、Ohgaki Ryuichi、Nishikubo Kou、Kitamura Yuri、Sakurai Yumiko、Quan Lili、Shoji Hiromichi、Kanai Yoshikatsu、Shimizu Toshiaki、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 ページ: e0241869
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0241869
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolomic profiling of gastric cancer tissues identified potential biomarkers for predicting peritoneal recurrence (2020)
  • 著者名/発表者名: Kaji Sanae、Irino Tomoyuki、Kusuhara Masatoshi、Makuuchi Rie、Yamakawa Yushi、Tokunaga Masanori、Tanizawa Yutaka、Bando Etsuro、Kawamura Taiichi、Kami Kenjiro、Ohashi Yoshiaki、Zhang Shun、Orita Hajime、Lee-Okada Hyeon-Cheol、Fukunaga Tetsu、Terashima Masanori
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 23 ページ: 874～883
  • DOI: 10.1007/s10120-020-01065-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of leukotriene B4 receptor 1 defines functionally distinct DCs that control allergic skin inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: Koga Tomoaki、Sasaki Fumiyuki、Saeki Kazuko、Tsuchiya Soken、Okuno Toshiaki、Ohba Mai、Ichiki Takako、Iwamoto Satoshi、Uzawa Hirotsugu、Kitajima Keiko、Meno Chikara、Nakamura Eri、Tada Norihiro、Fukui Yoshinori、Kikuta Junichi、Ishii Masaru、Sugimoto Yukihiko、Nakao Mitsuyoshi、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: Cellular & Molecular Immunology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/s41423-020-00559-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leukotriene A4hydrolase deficiency protects mice from diet‐induced obesity by increasing energy expenditure through neuroendocrine axis (2020)
  • 著者名/発表者名: Uzawa Hirotsugu、Kohno Daisuke、Koga Tomoaki、Sasaki Tsutomu、Fukunaka Ayako、Okuno Toshiaki、Jo‐Watanabe Airi、Kazuno Saiko、Miyatsuka Takeshi、Kitamura Tadahiro、Fujitani Yoshio、Watada Hirotaka、Saeki Kazuko、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 34 ページ: 13949～13958
  • DOI: 10.1096/fj.202001148R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eicosanoids in Skin Wound Healing (2020)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa Ken、Okuno Toshiaki、Yokomizo Takehiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 8435～8435
  • DOI: 10.3390/ijms21228435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] リゾホスファチジルコリンアシル転移酵素1欠損による視覚機能異常 (2020)
  • 著者名/発表者名: 長田克之, 菱川大介, 相良洋, 岳彦 横., 渡辺すみ子, 進藤英雄, 清水孝雄
  • 学会等名: 第62回日本脂質生化学会
• [学会発表] ロイコトリエンB4-BLT1軸は抗糸球体基底膜腎炎モデルの病態促進に寄与する (2020)
  • 著者名/発表者名: 塩田遼太郎, 城愛理, 横溝岳彦, 鈴木祐介
  • 学会等名: 第62回日本脂質生化学会
• [学会発表] Aging causes lipid metabolism imbalance and exacerbates steatohepatitis in high-fat diet-fed mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kon, K., Ishizuka, K., Lee-Okada, H. C., Arai, K., Uchiyama, A., Fukada, H., Yamashita, S., Yokomiz, T.,Ikejima, K.
  • 学会等名: The International Liver Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] ロイコトリエンB4受容体BLT1、BLT2のリガンド認識機構 (シンポジウム) (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥野利明, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 高度不飽和脂肪酸のステロイドホルモン産生における機能解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 李慶賢, 李賢哲, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] 高度不飽和脂肪酸の合成系と局所における役割 (シンポジウム) (2020)
  • 著者名/発表者名: 李賢哲, 李慶賢, 佐伯和子, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] 食餌誘導性肥満におけるロイコトリエンA4水解酵素の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鵜澤博嗣, 佐伯和子, 古賀友紹, 綿田裕孝, 横溝岳彦
  • 学会等名: 第93回日本生化学会
• [学会発表] Dietary omega-3 fatty acids alter the lipid mediator profile and the fatty acid composition of membrane phospholipids but was not enough to improve renal insufficiency. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shioda, R., Airi, J.-W., Yokomizo, T., Suzuki., Y.
  • 学会等名: American Society of Nephrology(ASN) Kidney Week 2020
  • 国際学会
• [図書] マークス臨床生化学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横溝 岳彦 訳
  • 総ページ数: 654
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-04139-3
• [備考] 順天堂大学医学部生化学第一講座
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/j_bio/