新規T細胞サブセットを標的とした自己免疫制御法の確立

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02636
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小松 紀子 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (20553358)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 自己免疫疾患 / 関節リウマチ

研究実績の概要

自己免疫疾患の病態形成には自己抗原を認識する受容体をもつT細胞が重要な役割を果たすことが知られている。とりわけ免疫応答を促進するヘルパーT細胞と抑制するTreg細胞のバランスの破綻が自己免疫疾患をはじめとするさまざまな疾患進行の鍵を握るが、その破綻機構は不明な点が多い。ゆえに自己免疫疾患のメカニズムは未だ解明されておらず、根本的な治療法は確立されていない。申請者らはこれまでに自己免疫性関節炎において炎症と骨破壊を増悪化する病原性T細胞を同定した。この病原性T細胞は口腔内細菌叢の恒常性の破綻によって発症する歯周炎においても、その骨破壊を強力に誘導するとともに生体防御に重要な役割を果たすT細胞サブセットであることを見出している。この病原性T細胞は自己免疫性関節炎や歯周炎において間葉系細胞の骨破壊誘導能を促進することを見出していたが、今年度は自己免疫性関節炎において間葉系細胞である滑膜線維芽細胞が主要な破骨細胞誘導細胞であることを自己免疫性関節炎感受性のマウス系統において実証し、T細胞と滑膜線維芽細胞の協調作用の重要性を明確にすることに成功した。また病原性T細胞の病原性をつかさどる分子基盤の解明のため、前年度に引き続き、作製した遺伝子改変マウスを用いて試験管レベルや生体レベルでの解析を進めた。さらにシングルセル解析などにより自己免疫疾患時に誘導されるT細胞のサブセットに特異的に発現する遺伝子群を同定し、作製した遺伝改変マウスの解析を進めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

遺伝子改変マウスの作製やそれを用いた解析などが計画通り進められたため。

今後の研究の推進方策

今後も樹立した遺伝子改変マウスを駆使して本課題の推進に努める。

研究成果

• [雑誌論文] Plasma cells promote osteoclastogenesis and periarticular bone loss in autoimmune arthritis (2021)
  • 著者名/発表者名: Komatsu N, Win S, Yan M, Huynh CN N, Sawa S, Tsukasaki M, Terashima A, Pluemsakunthai W, Kollias G, Nakashima T and Takayanagi H
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 131 ページ: 1,8
  • DOI: 10.1172/JCI143060.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stepwise cell fate decision pathways during osteoclastogenesis at single-cell resolution. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Huynh NC, Okamoto K, Muro R, Terashima A, Kurikawa Y, Komatsu N, Pluemsakunthai W, Nitta T, Abe T, Kiyonari H, Okamura T, Sakai M, Matsukawa T, Matsumoto M, Kobayashi Y, Penninger JM, Takayanagi H
  • 雑誌名: Nat Metab. 巻: 2 ページ: 1382,1390
  • DOI: 10.1038/s42255-020-00318-y.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] OPG Production Matters Where It Happened. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsukasaki M, Asano T, Muro R, Huynh NC, Komatsu N, Okamoto K, Nakano K, Okamura T, Nitta T, Takayanagi H
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 32 ページ: 1,10
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.108124.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microbiota-derived butyrate limits the autoimmune response by promoting the differentiation of follicular regulatory T cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi D, Hoshina N, Kabumoto Y, Maeda Y, Suzuki A, Tanabe H, Isobe J, Yamada T, Muroi K, Yanagisawa Y, Nakamura A, Fujimura Y, Saeki A, Ueda M, Matsumoto R, Asaoka H, Clarke JM, Harada Y, Umemoto E, Komatsu N, Okada T, Takayanagi H, Takeda K, Tomura M, Hase K
  • 雑誌名: EBioMedicine. 巻: 58 ページ: 1,18
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102913.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 自己免疫性関節炎における細胞特異的RANKL発現の病理的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小松紀子、高柳広
  • 学会等名: 日本リウマチ学会
• [図書] Bio Clinica (2020)
  • 著者名/発表者名: 小松紀子
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館
• [図書] Encyclopedia of Bone Biology (2020)
  • 著者名/発表者名: Komatsu Noriko, and Takayanagi Hiroshi
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Academic press