• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2019 年度 実績報告書

胸腺ハッサル小体の発生と機能および異常制御による自己寛容破綻の分子機構

研究課題

研究課題/領域番号 18H02640
研究機関京都大学

研究代表者

濱崎 洋子  京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (10362477)

研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード胸腺 / ハッサル小体
研究実績の概要

胸腺組織は、自己MHCを認識しかつ自己応答を起こさない多様な反応性を有するT細胞の産生に特化した臓器であり、T細胞分化選択の主要な支持細胞(ストロマ細胞)である 胸腺上皮細胞が組織の骨格を形成する。胸腺髄質領域は、T細胞の自己寛容(自己を攻撃しないよう保証すること)に関わる領域であるが、髄質領域で最も特徴的な角化した構造体「ハッサル小体」(HC)の形成機構とその意義については不明な点が多い。HCは通常表皮ケラチノサイトに特徴ていな角化が顕著なことから、“死につつある胸腺髄質上皮細胞の凝集塊”と長らく考えられてきたが、自己寛容の成立に必須の役割を果たす核内因子AIREに依存して形成されることが明らかになり、改めて注目が集まっている。本研究では、近年急速に発展してきた胸腺髄質上皮細胞の分子細胞学的知見と、申請者らが開発したHCを形成するマウス髄質上皮細胞の回収技術を基に、その形成機構と機能、そしてHCの異常と自己寛容破綻との関連を明らかにすることを目的としている。これまでに、表皮角化細胞の分子マーカーのレポーターマウスを用いて、HCを構成する胸腺髄質上皮細胞を純化し、その遺伝子発現の網羅的解析を行った。その結果、HCを形成する髄質上皮は定常状態で恒常的に細胞老化を来たしていること、またCXCL5やIL-1ファミリーなどの炎症性分子を高発現していることが明らかになった。CXCL5に反応すると想定される好中球をdepletionすることでpDCの活性化を抑制されることから、SASPの一環として産生されるCXCL5に反応して胸腺内好中球がリクルート・活性化され、活性化好中球が胸腺内pDC活性化をもたらす可能性が示唆された。この仮説を証明するためにHCで高発現する遺伝子のKOマウスを作製した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

遺伝的にHCの過形成を呈するマウスでは、pDCの活性化が亢進しており、低形成を呈するマウスでは、胸腺内SASP因子の発現が低く、pDCの活性化、特にIFNaの発現が低いことが明らかとなった。そこで、pDCが高発現するIFNaの受容体KOマウス、およびpDC活性化の上流にあると考えられるHCを形成する髄質上皮が産生する様々な炎症性因子のKOマウスの入手と作製を行った。作製したマウスのうち、HCで高発現する遺伝子の全身ノックアウトマウスの一部が胎生致死となり胸腺機能の解析が困難であったため、新たに組織特異的ノックアウトマウスの作製を行っている。

今後の研究の推進方策

コロナ禍によるケージ数の制限がなくなり、マウスの飼育環境は整ってきたため、作製中のマウスができ次第、順次解析を行う。これにより、胸腺内pDCの活性化に直接関わる因子と、pDCの産生するIFNaの正常な胸腺機能における役割、およびHC過形成時における過剰な胸腺内IFNaの意義をあきらかにする。

  • 研究成果

    (10件)

すべて 2019

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] An improved clonogenic culture method for thymic epithelial cells2019

    • 著者名/発表者名
      Sekai Miho、Wang Jianwei、Minato Nagahiro、Hamazaki Yoko
    • 雑誌名

      Journal of Immunological Methods

      巻: 467 ページ: 29~36

    • DOI

      10.1016/j.jim.2019.02.003

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Rap1 signal modulators control the maintenance of hematopoietic progenitors in bone marrow and adult long‐term hematopoiesis2019

    • 著者名/発表者名
      Imai Takahiko、Tanaka Hiroki、Hamazaki Yoko、Minato Nagahiro
    • 雑誌名

      Cancer Science

      巻: 110 ページ: 1317~1330

    • DOI

      10.1111/cas.13974

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clonogenic Culture of Mouse Thymic Epithelial Cells2019

    • 著者名/発表者名
      Sekai Miho、Wang Jianwei、Hamazaki Yoko
    • 雑誌名

      Methods Mol Biol.

      巻: 2048 ページ: 143~153

    • DOI

      10.1007/978-1-4939-9728-2_15

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Propagermanium Induces NK Cell Maturation and Tends to Prolong Overall Survival of Patients With Refractory Cancer2019

    • 著者名/発表者名
      KIKUCHI SHOJIRO、NOGUCHI KAZUMA、WAKAI KEIKO、HAMAZAKI YOKO、TOZAWA KATSUYUKI、JOMORI TAKAHITO、SASAKO MITSURU、MIWA HIROTO
    • 雑誌名

      Anticancer Research

      巻: 39 ページ: 4687~4698

    • DOI

      10.21873/anticanres.13651

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Claudin 4 in pancreatic β cells is involved in regulating the functional state of adult islets2019

    • 著者名/発表者名
      Li Hongtu、Neelankal John Abraham、Nagatake Takahiro、Hamazaki Yoko、Jiang Fang‐Xu
    • 雑誌名

      FEBS Open Bio

      巻: 10 ページ: 28~40

    • DOI

      10.1002/2211-5463.12735

    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] T cell aging due to thymic involution: role in immunosenescence and possible interventions2019

    • 著者名/発表者名
      Yoko Hamazaki
    • 学会等名
      France - Japan Symposium "Implications of Senescence in Age Related Disorders : Towards Healthy Aging"
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] T細胞の発生と機能、そして老化2019

    • 著者名/発表者名
      濱崎 洋子
    • 学会等名
      2019年度市民セミナー 第35回西宮市ライフサイエンスセミナー 総合テーマ「免疫のライフサイエンス~最近の話題と免疫疾患~」
    • 招待講演
  • [学会発表] 中学時代から京都大学iPS細胞研究所(CiRA)まで2019

    • 著者名/発表者名
      濱崎 洋子
    • 学会等名
      JST H31女子中高生理系進路選択支援プログラム「輝け未来の私!山陰ガールズプロジェクト」
    • 招待講演
  • [学会発表] Road to the rejuvenation and reconstitution of the thymic microenvironment2019

    • 著者名/発表者名
      濱崎 洋子
    • 学会等名
      第48回日本免疫学会学術集会 国際シンポジウム Lympho-hematopoiesis and its niche microenvironments オーバービュートーク
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Impacts of thymic involution on T cell aging and immunosenescence2019

    • 著者名/発表者名
      濱崎 洋子
    • 学会等名
      RIKEN Aging Project Meeting 2020 招待講演
    • 招待講演

URL: 

公開日: 2022-12-28  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi