| 研究課題/領域番号 |
18H02649
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
後藤 康之 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (50553434)
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| 研究分担者 |
藤井 渉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 助教 (40708161)
山岸 潤也 北海道大学, 人獣共通感染症リサーチセンター, 准教授 (80535328)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 内臓型リーシュマニア症 / 免疫病態 |
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| 研究実績の概要 |
内臓型リーシュマニア症（VL）はリーシュマニア原虫の感染により引き起こされる人獣共通感染症である。本研究では、マウスモデルを用いてVLにおける病態免疫を明らかにし、症状の改善を促す免疫療法の開発を目指している。
2019年度はVL病態のうち特に肝腫に着目して研究を行った。VLにおいて、脾臓と肝臓は両者とも主な感染部位であり、ともに感染によって腫大を示す。一方、我々のこれまでの研究により、これら異なる臓器の腫大に関わる免疫は異なることが明らかとなっている。そこで、まず肝臓の病態について解析したところ、①臓器の腫大には炎症反応による類洞の拡張が関与すること、②それにより軽度の肝障害が起こることが確認された。臓器ごとの異なる腫大メカニズムに関与する免疫因子を明らかにするため、次に非感染・感染マウスの脾臓および肝臓を用いたトランスクリプトーム解析を行った。その結果、感染個体において肝臓でより高い上昇を持つ遺伝子群が観察された。これら遺伝子群には貧血/造血に関するもの、炎症反応に関与するもの、マクロファージの極性に関わるものなど、肝腫だけではなく貧血といった他の病態にも関するものや殺原虫応答に関わるものが見られた。つまり、VLの病態はその症状によって異なる免疫応答が関与しつつも、同時にある病態が他の病態に影響するという複雑な構図を取っていることが示唆された。最終年度には、これらデータの詳細な解析を行い、各病態の悪化に関わる因子を明らかにする予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では、ヒトで見られるVLの症状を再現するマウスモデルを作成し、発生工学や網羅的解析などを組み合わせながら、病態形成に関わる免疫応答を明らかにすることを目的としている。これまでに貧血や脾腫、高ガンマグロブリン血症に関わる分子メカニズムについて明らかにしてきたが、2019年度は新たに肝腫に関わる知見が得られた。これまでVLにおける肝臓の病態に着目した研究は限られており、臨床例がいくつか報告されてはいるものの、動物モデルを用いた研究はほとんどない。今回、病理的アプローチや網羅的解析を通して、VLにおける肝臓での病態形成に関わる免疫応答や因子が明らかになってきた。これら因子の遺伝子欠損マウスやアンタゴニストを用いた研究をすることで、これまで同様にVLの免疫病態が明らかになることが期待できる。
加えて、肝臓の病態に限らず、貧血や脾腫、高ガンマグロブリン血症に関わる分子としてMRP14やBAFFを同定しており、これらの関与についての論文も発表している。以上のことより、研究進捗は順調だと言える。
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| 今後の研究の推進方策 |
2020年度は貧血、脾腫、肝腫について焦点を当てて、VLの病態形成機序解析を行うが、研究の中心はマウスを用いたものであり、その解析にあたっては常に白血球減少、血小板減少についても並行して行う。ただし、以下の各研究項目では、焦点が分かりやすいよう解析の中心となるものについてのみ記載する。
①【全般】臓器特異的免疫応答の解析：原虫の感染動態は感染する臓器ごとにより異なり、局所における免疫応答も大きく異なることが考えられる。2019年度に得られたトランスクリプトーム解析を用いて、各臓器に固有の病態形成メカニズムを明らかにしていく。
②【貧血】赤血球貪食亢進に関わるSIRP-αの切断メカニズム解明：2019年度には、原虫感染による血球貪食の誘導は株化マクロファージRAW264.7だけではなく腹腔マクロファージや骨髄由来マクロファージでも同様に起こることが明らかとなった。2020年度はこれら異なる細胞を用いてSIRP-αの切断部位や切断に関わる酵素群の同定を目指し、SIRP-αの切断阻害が研究貪食や貧血に与える影響について検討を行う。
③【肝腫】感染による肝腫の機序解明：感染マウスの肝臓は非感染マウスと比較して50％程度の重量増加がみられるが、主な原因として水分含有量の増加（＝浮腫）が考えられた。類洞の拡張や血管透過性の亢進が起こっていると思われるが、その分子メカニズムはいまだ不明である。予備データとしてhepatocyte growth factorの関与が示唆されており、2020年度はHGFに加えてトランスクリプトーム解析を通して見つかった候補因子についてより詳細な解析を行う。
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