|
免疫細胞の分裂増殖は抗原特異的なクローンを増幅するだけでなく分化方向の決定とも連動することが知られており、免疫特性を決定する重要なファクターである。抗原に反応した免疫細胞は分裂開始後に適切なタイミングで分裂停止されなければならないが、その制御メカニズムについては明らかでない。本研究課題では癌遺伝子により活性化したB細胞において、不死化前後で発現が顕著に制御される因子として新規に見出した細胞老化制御遺伝子群や癌抑制遺伝子群の機能解析を足がかりに、リンパ球の増殖限界を制御する分子基盤と免疫特性やリンパ腫発症におけるその役割の解明を目指した。リンパ球の増殖限界を制御する分子メカニズムについてトランスクリプトームとプロテオームの組み合わせによる解析からCdkn2a遺伝子を特定した。Cdkn2a遺伝子によってコードされる蛋白質のうち、B細胞増殖限界時期とArfの発現誘導時期に相関があることを見出し、Arfを欠損するマウスを新規に作製した。B細胞特異的にEBウイルス癌遺伝子を発現するリンパ腫モデルとの掛け合わせを行った結果、B細胞リンパ腫の進展に重要であることを明らかにすることができた。またArf以外にもB細胞増殖限界をエピジェネティックに制御する新たな因子を本研究課題で同定することができた。またこの新しい因子についてB細胞特異的なノックアウトマウスを作成し、胚中心B細胞の反応持続時間や免疫応答などへの影響について解析を開始することができた。
|
