| 研究実績の概要 |
慢性感染やがん組織などでは、Ｔ細胞が機能的不全状態に陥っている。この不全状態はPD-1と共に他の抑制受容体による機能の抑制と考えられる。本研究では、新規の抑制性受容体LAG3およびTIGITを介するT細胞活性化と機能の抑制メカニズムを解析することを目的とした。免疫シナプスでのLAG3およびTIGIT抑制レセプターの詳細な動態解析のため、MHC-II/抗原ペプチドとICAM-1を発現させたplanar膜の上で 抗原特異的T細胞を活性化させる際の、LAG3, TIGITおよびPD-1の動態をTIRF顕微鏡にて解析した。LAG3およびTIGITはT細胞活性化に伴ってミクロクラスター（MC）を形成し、活性化の中心であるTCR-MCと共局在した。異なる蛍光でラベルし同時蛍光解析を行い、相互関係を解析した結果、活性化に伴うLAG3, TIGITのクラスターは、活性化の中心であるTCR-MCと完全に共局存した。LAG3との共刺激によるTCR活性化シグナル下流分子の脱リン酸化が誘導され、この抑制には細胞内度領域が重要であるが、クラスター形成には細胞内領域は不要であった。抗TCR抗体での刺激でもLAG-3による抑制がみられ、LAG-3による抑制にはMHC-IIは必ずしも必要でないことが解った。抗LAG-3抗体によっては、クラスター形成は阻害しないにも関わらず、抑制活性が阻止されるものがあったことから、LAG-3によるT細胞活性化阻害にはTCRとの会合が重要であることが示唆された。
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