乳がんゲノム遺伝子変異と幹細胞性に基づく不均一性および階層性の統合解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02679
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 後藤 典子 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (10251448)
• 研究分担者: 岡本 康司 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80342913) ; 鈴木 穣 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 教授 (40323646) ; 島村 徹平 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00623943) ; 東條 有伸 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00211681) ; 多田 敬一郎 日本大学, 医学部, 教授 (80271568)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: トリプルネガティブ乳がん

研究実績の概要

研究代表者がこれまでに収集してきたヒト乳がん臨床検体由来patient-derived xenograft (PDX)を活用し、ゲノム遺伝子変異の蓄積によるがん組織の不均一性と、幹細胞性を維持するシグナルを指標とした機能的ヒエラルキーを統合させる研究を行い、がんの病態の本質を理解することを目的とする。乳がんPDXを2検体用い、IGF1Rhigh もしくはNP1high細胞分画について、C1 single cell-prep systemにより、1細胞を回収して、各細胞分画ごと~100個の微量RNAシークエンスを行った。SEURATを用いたt-SNE解析によりいずれの分画も2~３つのクラスターに分かれることがわかった。クラスター0では増殖マーカーKi67が高い値を示し、比較的増殖能の高いがん幹細胞様細胞がクラスターを形成する一方、クラスター2ではKi67が低い値を示し、増殖能が低くG0にある親玉がん幹細胞様細胞がクラスターを形成することが示唆された。クラスター2に多く発現する遺伝子の中から、親玉がん幹細胞と通常のがん幹細胞を区別できる膜タンパク質FXYD3が見いだされ、研究代表者の手法により、親玉がん幹細胞を同定できることが明らかになった。エクソームシークエンスの結果より、IGF1Rlow分画のみに見いだされたFBXW7変異は、乳がんバルクの変異解析で時々見つかる有名ながん抑制遺伝子である。一方、IGF1Rhigh分画のみに見いだされた変異の中にはバルクの解析で見つかってこない遺伝子変異(TLR10など)が多く含まれていた。このことは、がん幹細胞様細胞に濃縮されやすい遺伝子変異がこれまで見逃されてきたことを強く示唆している。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 pathway plays a vital role in the formation of transformed multi-layered epithelia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, Sekai M, Ohba K, Ito S, Sakoh H, Maruyama T, Gotoh N, Soga T, Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Itoh T, Matsuura K, Tsunoda M, Kikumori T, Iida T, Mizutani Y, Miyai Y, Enomoto A, Fujita Y
  • 雑誌名: Curr Biol, 巻: - ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xenografts derived from patients with head and neck cancer recapitulate patient tumour properties (2021)
  • 著者名/発表者名: Makita Haruna、Endo Kazuhira、Kasahara Yoshiya、Nakata Asuka、Moriyama?kita Makiko?、Ishikawa Kazuya、Ueno Takayoshi、Nakanishi Yosuke、Kondo Satoru、Wakisaka Naohiro、Gotoh Noriko、Yoshizaki Tomokazu
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 21 ページ: 1-10
  • DOI: 10.3892/ol.2021.12646
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Small-molecule HDAC and Akt inhibitors suppress tumor growth and enhance immunotherapy in multiple myeloma (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirano Mitsuhito、Imai Yoichi、Kaito Yuta、Murayama Takahiko、Sato Kota、Ishida Tadao、Yamamoto Junichi、Ito Takumi、Futami Muneyoshi、Ri Masaki、Yasui Hiroshi、Denda Tamami、Tanaka Yukihisa、Ota Yasunori、Nojima Masanori、Kamikubo Yasuhiko、Gotoh Noriko、Iida Shinsuke、Handa Hiroshi、Tojo Arinobu
  • 雑誌名: Journal of Experimental & Clinical Cancer Research 巻: 40 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1186/s13046-021-01909-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytoplasmic DNA accumulation preferentially triggers cell death of myeloid leukemia cells by interacting with intracellular DNA sensing pathway (2021)
  • 著者名/発表者名: Baba Tomohisa、Yoshida Takeshi、Tanabe Yamato、Nishimura Tatsunori、Morishita Soji、Gotoh Noriko、Hirao Atsushi、Hanayama Rikinari、Mukaida Naofumi
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 12(4) ページ: 1-14
  • DOI: 10.1038/s41419-021-03587-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MCM10 compensates for Myc‐induced DNA replication stress in breast cancer stem‐like cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Murayama Takahiko、Takeuchi Yasuto、Li Mengjiao、Marcela Rojas‐Chaverra N.、Nishimura Tatsunori、Ikeda Kazuhiro、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi、Seki Masahide、Suzuki Yutaka、Sugano Sumio、Enomoto Takayuki、Tanabe Masahiko、Tada Kei‐ichiro、Okamoto Koji、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 112 ページ: 1209～1224
  • DOI: 10.1111/cas.14776
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 「乳腺のオルガノイドによるマイ・メディシン」―がん幹細胞研究の立場から (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 276(5) ページ: 21810-21816
• [雑誌論文] ミトコンドリア内葉酸代謝酵素を標的としたがん治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西村 建徳、東條 有伸、後藤 典子
  • 雑誌名: サイトメトリーリサーチ 巻: 30 ページ: 9～13
  • DOI: 10.18947/cytometryresearch.30.2_9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of S100A10 in metastasized breast cancer stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Yanagi Hisano、Watanabe Takashi、Nishimura Tatsunori、Hayashi Takanori、Kono Seishi、Tsuchida Hitomi、Hirata Munetsugu、Kijima Yuko、Takao Shintaro、Okada Seiji、Suzuki Motoshi、Imaizumi Kazuyoshi、Kawada Kenji、Minami Hironobu、Gotoh Noriko、Shimono Yohei
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 4359～4370
  • DOI: 10.1111/cas.14659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mint3 depletion restricts tumor malignancy of pancreatic cancer cells by decreasing SKP2 expression via HIF-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Akane、Matsubara Daisuke、Saitoh Yurika、Fukui Yuya、Gotoh Noriko、Kaneko Shuichi、Seiki Motoharu、Murakami Yoshinori、Inoue Jun-ichiro、Sakamoto Takeharu
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 39 ページ: 6218～6230
  • DOI: 10.1038/s41388-020-01423-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proliferation‐associated long noncoding RNA, TMPO‐AS1 , is a potential therapeutic target for triple‐negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitobe Yuichi、Ikeda Kazuhiro、Sato Wataru、Kodama Yukinobu、Naito Mitsuru、Gotoh Noriko、Miyata Kanjiro、Kataoka Kazunori、Sasaki Hitoshi、Horie‐Inoue Kuniko、Inoue Satoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 111 ページ: 2440～2450
  • DOI: 10.1111/cas.14498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Large miRNA survival analysis reveals a prognostic four-biomarker signature for triple negative breast cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Andrade Fernando、Nakata Asuka、Gotoh Noriko、Fujita Andre
  • 雑誌名: Genetics and Molecular Biology 巻: 43 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1590/1678-4685-GMB-2018-0269
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 微小環境と治療抵抗性メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 村山貴彦、後藤典子
  • 雑誌名: CANCER BOARD of the BREAST 巻: 6(2) ページ: 2-7
• [学会発表] 乳がん患者由来がん三次元培養によるマイ・メディシン (2021)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第20回日本再生医療治療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 乳がん患者由来がん三次元培養からがん幹細胞の不均一性に迫る (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 患者由来がんモデル講演会
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞標的治療の実現へ具体的な道筋 (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 固形がんのPatient-derived xenograft (PDX) (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 固形がんの1細胞解析-乳がん- (2020)
  • 著者名/発表者名: 後藤典子
  • 学会等名: 第29回日本サイトメトリー学会学術集会
  • 招待講演
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所 分子病態研究分野 後藤研
  • URL: http://bunshibyotai.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [産業財産権] がん幹細胞の分画方法 (2021)
  • 発明者名: 後藤典子、西村建徳、LI Mengjiao
  • 権利者名: 後藤典子、西村建徳、LI Mengjiao
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願 2021-12049