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2020 年度 実績報告書

遺伝性疾患を用いた遺伝的背景による大腸がん制御機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02684
研究機関公益財団法人がん研究会

研究代表者

八尾 良司  公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞生物部, 部長 (80291095)

研究分担者 足立 淳  国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, プロジェクトリーダー (20437255)
長山 聡  公益財団法人がん研究会, 有明病院 消化器外科, 医長 (70362499)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード家族性大腸腺腫症 / 遺伝学的背景 / KRAS
研究実績の概要

APC遺伝子に遺伝性変異をもつ優性遺伝性疾患である家族性大腸腺腫症(FAP)は、大腸に生じる多数の腫瘍が、同一の遺伝学的背景をもち、かつ様々な体細胞変異を有するという特徴をもつ。本申請課題では、FAP患者に生じる複数の腫瘍から独立にpatient-derived organoids(PDOs)を樹立・解析することにより、遺伝学的背景および体細胞変異による薬剤感受性の分子機構を明らかにすることを目的とした。独自に樹立した5名のFAP患者に由来する42個のオルガノイドの解析を行った結果、遺伝的背景により異なるIFN/STATシグナル活性が、造腫瘍活性とMEK阻害剤感受性に相関することを見出した。また、FAPモデルマウスを用いて、STAT1のゲノム編集を行った結果、STAT1欠損により、FAPモデルマウスに生じる腫瘍が有意に減少することが示された。
薬剤感受性の分子機構を明らかにすることを目的とし、網羅的リン酸化プロテオーム解析を行った。KRAS変異をもつclassicalFAP由来PDOsのMEK阻害剤暴露後の経時的な計測により、上昇、低下するリン酸化部位をそれぞれ2766個、1933個同定した。興味深いことにこれらのリン酸化部位の99%が、KRAS変異を持つclassicalFAPとattenuatedFAPの定常状態で有意な差を示すリン酸化部位として同定された。これらの結果は、RASシグナルの摂動により変動する細胞内リン酸化シグナルが、MEK阻害剤に対する抵抗性のみならず、造腫瘍性にも関与する可能性を示唆し、RASシグナルを標的とした新たな治療戦略開発の基盤となるデーターであると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2021 2020

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件)

  • [雑誌論文] Comparative Analysis of Patient-Matched PDOs Revealed a Reduction in OLFM4-Associated Clusters in Metastatic Lesions in Colorectal Cancer2021

    • 著者名/発表者名
      Okamoto Takuya、duVerle David、Yaginuma Katsuyuki、Natsume Yasuko、Yamanaka Hitomi、Kusama Daisuke、Fukuda Mayuko、Yamamoto Mayuko、Perraudeau Fanny、Srivastava Upasna、Kashima Yukie、Suzuki Ayako、Kuze Yuuta、Takahashi Yu、Ueno Masashi、Sakai Yoshiharu、Noda Tetsuo、Tsuda Koji、Suzuki Yutaka,Nagayama Satoshi,Yao Ryoji
    • 雑誌名

      Stem Cell Reports

      巻: 16 ページ: 954~967

    • DOI

      10.1016/j.stemcr.2021.02.012

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Evaluation of the RAS signaling network in response to MEK inhibition using organoids derived from a familial adenomatous polyposis patient2020

    • 著者名/発表者名
      Osumi Hiroki、Muroi Atsushi、Sakahara Mizuho、Kawachi Hiroshi、Okamoto Takuya、Natsume Yasuko、Yamanaka Hitomi、Takano Hiroshi、Kusama Daisuke、Shinozaki Eiji、Ooki Akira、Yamaguchi Kensei、Ueno Masashi、Takeuchi Kengo、Noda Tetsuo、Nagayama Satoshi、Koshikawa Naohiko、Yao Ryoji
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 10 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-020-74530-x

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 患者由来オルガノイドを用いた大腸がん組織の細胞不均一性の解明2021

    • 著者名/発表者名
      八尾 良司
    • 学会等名
      第20回日本再生医療学会総会
  • [学会発表] がん患者由来オルガノイドを用いた研究2020

    • 著者名/発表者名
      八尾 良司
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] ヒト大腸がんオルガノイド同所移植マウスモデルにおける転移腫瘍の発生とEMTマーカーの発現2020

    • 著者名/発表者名
      柳沼 克幸、岡本 拓也、長山 聡、八尾 良司
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 患者由来大腸がんオルガノイド同所移植マウスモデルにおける転移播種細胞の同定2020

    • 著者名/発表者名
      岡本 拓也、柳沼 克幸、長山 聡、八尾 良司
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 大腸癌組織を構成する細胞集団の多様性2020

    • 著者名/発表者名
      長山 聡、岡本 拓也、八尾 良司
    • 学会等名
      第79回日本癌学会学術総会
  • [学会発表] 患者由来オルガノイドを用いた大腸がんの発生、転移・再発機構の解明2020

    • 著者名/発表者名
      八尾 良司
    • 学会等名
      患者由来がんモデル講演会 -基礎研究から臨床応用まで-

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公開日: 2021-12-27  

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