新規低分子Met stimulatorの開発と医学応用への基盤形成

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02685
• 研究機関: 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛
• 研究代表者: 四ノ宮 成祥 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究施設、病院並びに防衛, 分子生体制御学, 教授 (40505260)
• 研究分担者: 田沼 靖一 東京理科大学, 研究推進機構総合研究院, 教授 (10142449) ; 中村 浩之 東京工業大学, 科学技術創成研究院, 教授 (30274434)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: ｃ-Met / 受容体型チロシンキナーゼ / 分子創薬 / 阻害剤 / 刺激剤 / COSMOS法

研究実績の概要

我々の研究グループは、新規Met阻害剤創製研究の途上で、MetのKinase部位に作用し、その活性を強力に増強するStimulator低分子化合物(MKS-170)を見出した。その薬剤活性を制御するメカニズムを探るべく、Met刺激活性の異なる種々の化合物を合成し、刺激活性の強い化合物に共通する創薬面からの特徴解析と薬剤作用メカニズムの解明について検討を重ねた。
昨年度は、側鎖分子の構造の異なる誘導体の解析を行い、Met Kinase刺激活性に関わる分子構造を確認した。この構造活性相関研究をもとに側鎖のジメチルアミノ基が刺激活性発現のための重要部分であることが確認できたため、本年度は、光親和性部位を有するプローブ分子を設計してKinase Domainのどのアミノ酸残基が薬剤と結合活性を有するのか検討した。これまで解析用のMet Kinase Domainとしてコムギ胚芽系を用いてRecombinantタンパクの発現精製を進めてきた。しかし、生理活性が十分に得られなかったことから、チロシン残基リン酸化による立体構造変化や分子修飾を考慮してカイコによるタンパク発現系に変更し、この部分の問題を解決した。現在は、Met Kinase Domain収量のスケールアップとStimulator低分子化合物の結合様式解明を同時進行的に行っている。結合部分の特定がなされ次第、更なる構造の改善に当たる予定にしている。
既に、これまでのin vitro解析から、Stimulator低分子化合物がMet下流のシグナル刺激を誘発できることが分子解析的にも証明できているので、今後は実際の細胞への更なる効果確認や毒性の検証を行っていく。そして、薬剤の更なる設計の改良を進めて、最適化分子設計及び化学合成法の確立、さらにはin vivoにおける薬効・毒性評価、動物モデルを用いたスタディなどに繋げていきたい。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular Adenosine Induces IL-6 Production through Activation of A2B Receptor and Epidermal Growth Factor Receptor in Human Keratinocyte HaCaT Cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Ken、Tanuma Sei-ichi、Tsukimoto Mitsutoshi
  • 雑誌名: BPB Reports 巻: 4 ページ: 64～68
  • DOI: 10.1248/bpbreports.4.2_64
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] A Unique Anti-Cancer 3-Styrylchromone Suppresses Inflammatory Response via HMGB1-RAGE Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Abe Hideaki、Okazawa Miwa、Oyama Takahiro、Yamazaki Hiroaki、Yoshimori Atsushi、Kamiya Takanori、Tsukimoto Mitsutoshi、Takao Koichi、Sugita Yoshiaki、Sakagami Hiroshi、Abe Takehiko、Tanuma Sei-ichi
  • 雑誌名: Medicines 巻: 8 ページ: 17～17
  • DOI: 10.3390/medicines8040017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Addition of hydrophobic side chains improve the apoptosis inducibility of the human glyoxalase I inhibitor, TLSC702 (2021)
  • 著者名/発表者名: Azuma Miku、Inoue Manami、Nishida Aya、Akahane Haruka、Kitajima Masataka、Natani Shunsuke、Chimori Ryusei、Yoshimori Atsushi、Mano Yasunari、Uchiro Hiromi、Tanuma Sei-ichi、Takasawa Ryoko
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 40 ページ: 127918～127918
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2021.127918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Both variants of A1CF and BAZ1B genes are associated with gout susceptibility: a replication study and meta-analysis in a Japanese population (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawaguchi Makoto、Nakayama Akiyoshi、Aoyagi Yuka、Nakamura Takahiro、Shimizu Seiko、Kawamura Yusuke、Takao Mikiya、Tamura Takashi、Hishida Asahi、Nagayoshi Mako、Nagase Mitsuo、Ooyama Keiko、Ooyama Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 34 ページ: 293～299
  • DOI: 10.1007/s13577-021-00485-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An X chromosome-wide meta-analysis based on Japanese cohorts revealed that non-autosomal variations are associated with serum urate (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakatochi Masahiro、Toyoda Yu、Kanai Masahiro et al. 13th out of 17
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab404
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First clinical practice guideline for renal hypouricemia: a rare disorder that aided the development of urate-lowering drugs for gout (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Akiyoshi、Matsuo Hirotaka、Abhishek Abhishek、Ichida Kimiyoshi、Shinomiya Nariyoshi、Guideline Development Committee of Clinical Practice Guideline for Renal Hypouricemia
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab322
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Substantial anti-gout effect conferred by common and rare dysfunctional variants of URAT1/SLC22A12 (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Yu、Kawamura Yusuke、Nakayama Akiyoshi、Nakaoka Hirofumi、Higashino Toshihide、Shimizu Seiko、Ooyama Hiroshi、Morimoto Keito、Uchida Naohiro、Shigesawa Ryuichiro、Takeuchi Kenji、Inoue Ituro、Ichida Kimiyoshi、Suzuki Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Takada Tappei、Matsuo Hirotaka
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keab327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antinociceptive activity of the novel RAGE inhibitor, papaverine, in a mouse model of chronic inflammatory pain (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa Kazumi、Takeuchi Kota、Nakamura Toka、Ukai Saki、Takahashi Yukino、Sato Akira、Takasawa Ryoko、Tanuma Sei‐ichi
  • 雑誌名: Synapse 巻: 75 ページ: e22188
  • DOI: 10.1002/syn.22188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trimebutine attenuates high mobility group box 1?receptor for advanced glycation end-products inflammatory signaling pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Shingo、Ogawa Natsumi、Yokoue Natsuki、Tachibana Haruki、Tamada Kenya、Okazawa Miwa、Sato Akira、Oyama Takahiro、Abe Hideaki、Kamiya Takanori、Yoshimori Atsushi、Yoshizawa Kazumi、Inoue Shigeaki、Yokomizo Takehiko、Uchiumi Fumiaki、Abe Takehiko、Tanuma Sei-ichi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 533 ページ: 1155～1161
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.09.126
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural Basis of Beneficial Design for Effective Nicotinamide Phosphoribosyltransferase Inhibitors (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanuma Sei-ichi、Katsuragi Kiyotaka、Oyama Takahiro、Yoshimori Atsushi、Shibasaki Yuri、Asawa Yasunobu、Yamazaki Hiroaki、Makino Kosho、Okazawa Miwa、Ogino Yoko、Sakamoto Yoshimi、Nomura Miyuki、Sato Akira、Abe Hideaki、Nakamura Hiroyuki、Takahashi Hideyo、Tanuma Nobuhiro、Uchiumi Fumiaki
  • 雑誌名: Molecules 巻: 25 ページ: 3633～3633
  • DOI: 10.3390/molecules25163633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low Levels of Brain-Derived Neurotrophic Factor Trigger Self-aggregated Amyloid β-Induced Neuronal Cell Death in an Alzheimer’s Cell Model (2020)
  • 著者名/発表者名: Tagai Nozomi、Tanaka Ayako、Sato Akira、Uchiumi Fumiaki、Tanuma Sei-ichi
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 43 ページ: 1073～1080
  • DOI: 10.1248/bpb.b20-00082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Insights into the development of effective materials to suppress replication of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchiumi F, Katsuda C, Akui M, Kusaka M, Tanaka M, Asai M, Tanuma S
  • 雑誌名: AIMS Bioengineering 巻: 7 ページ: 124～129
  • DOI: 10.3934/bioeng.2020012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of the natural compound trans?resveratrol on human MCM4 gene transcription (2020)
  • 著者名/発表者名: Uchiumi Fumiaki、Katsuda Chihiro、Akui Motohiro、Kusaka Monami、Tanaka Marie、Asai Masashi、Tanuma Sei-Ichi
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 44 ページ: 283～292
  • DOI: 10.3892/or.2020.7598
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A common variant of LDL receptor?related protein 2 (LRP2) gene is associated with gout susceptibility: a meta-analysis in a Japanese population (2020)
  • 著者名/発表者名: Akashi Airi、Nakayama Akiyoshi、Kamatani Yoichiro、Higashino Toshihide、Shimizu Seiko、Kawamura Yusuke、Imoto Misaki、Naito Mariko、Hishida Asahi、Kawaguchi Makoto、Takao Mikiya、Matsuo Michinori、Takada Tappei、Ichida Kimiyoshi、Ooyama Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Matsuo Hirotaka
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 33 ページ: 303～307
  • DOI: 10.1007/s13577-019-00318-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A comparison of thyroidal protection by stable iodine or perchlorate in the case of acute or prolonged radioiodine exposure (2020)
  • 著者名/発表者名: Eder Stefan、Hermann Cornelius、Lamkowski Andreas、Kinoshita Manabu、Yamamoto Tetsuo、Abend Michael、Shinomiya Nariyoshi、Port Matthias、Rump Alexis
  • 雑誌名: Archives of Toxicology 巻: 94 ページ: 3231～3247
  • DOI: 10.1007/s00204-020-02809-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dysfunctional missense variant of OAT10/SLC22A13 decreases gout risk and serum uric acid levels (2020)
  • 著者名/発表者名: Higashino Toshihide、Morimoto Keito、Nakaoka Hirofumi et al . 25th out of 28
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 ページ: 164～166
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Potential Role of Adhesion Molecules on Lung Metastasis Enhanced by Local Inflammation (2020)
  • 著者名/発表者名: HORIGUCHI HIROYUKI、TSUJIMOTO HIRONORI、SHINOMIYA NARIYOSHI、MATSUMOTO YUSUKE、SUGASAWA HIDEKAZU、YAMORI TAKAO、MIYAZAKI HIROMI、SAITOH DAIZOH、KISHI YOJI、UENO HIDEKI
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 40 ページ: 6171～6178
  • DOI: 10.21873/anticanres.14637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helicobacter pylori-Mediated Immunity and Signaling Transduction in Gastric Cancer (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Nozomi、Tsujimoto Hironori、Ueno Hideki、Xie Qian、Shinomiya Nariyoshi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 ページ: 3699～3699
  • DOI: 10.3390/jcm9113699
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a dysfunctional splicing mutation in the SLC22A12/URAT1 gene causing renal hypouricaemia type 1: a report on two families (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Yusuke、Toyoda Yu、Ohnishi Takuma、Hisatomi Ryutaro、Higashino Toshihide、Nakayama Akiyoshi、Shimizu Seiko、Yanagi Masato、Kamimaki Isamu、Fujimaru Rika、Suzuki Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Takada Tappei、Matsuo Hirotaka
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 59 ページ: 3988～3990
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keaa461
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] COVID‐19 and the boundaries of open science and innovation (2020)
  • 著者名/発表者名: Minari Jusaku、Yoshizawa Go、Shinomiya Nariyoshi
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 21 ページ: e51773
  • DOI: 10.15252/embr.202051773
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dysfunctional ABCG2 gene polymorphisms are associated with serum uric acid levels and all-cause mortality in hemodialysis patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Akio、Ichida Kimiyoshi、Ohkido Ichiro、Yokoyama Keitaro、Matsuo Hirotaka、Ohashi Yuki、Takada Tappei、Nakayama Akiyoshi、Suzuki Hiroshi、Shinomiya Nariyoshi、Urashima Mitsuyoshi、Yokoo Takashi
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 33 ページ: 559～568
  • DOI: 10.1007/s13577-020-00342-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subtype-specific gout susceptibility loci and enrichment of selection pressure on ABCG2 and ALDH2 identified by subtype genome-wide meta-analyses of clinically defined gout patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Akiyoshi、Nakatochi Masahiro、Kawamura Yusuke et al. 53th out of 54
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 79 ページ: 657～665
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The influence of a noisy environment on hearing impairment and tinnitus: The hearing outcomes of 50-year-old male Japan ground self-defense force personnel (2020)
  • 著者名/発表者名: Takihata Saki、Mizutari Kunio、Morita Ichiro、Matsuo Hirotaka、Nakayama Akiyoshi、Shimizu Seiko、Ueno Miki、Ito Toshimitsu、Shinomiya Nariyoshi、Shiotani Akihiro
  • 雑誌名: Auris Nasus Larynx 巻: 47 ページ: 931～937
  • DOI: 10.1016/j.anl.2020.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of GLUT12/SLC2A12 as a urate transporter that regulates the blood urate level in hyperuricemia model mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Yu、Takada Tappei、Miyata Hiroshi、Matsuo Hirotaka、Kassai Hidetoshi、Nakao Kazuki、Nakatochi Masahiro、Kawamura Yusuke、Shimizu Seiko、Shinomiya Nariyoshi、Ichida Kimiyoshi、Hosoyamada Makoto、Aiba Atsu、Suzuki Hiroshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 ページ: 18175～18177
  • DOI: 10.1073/pnas.2006958117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Potential Mechanism of Tumor Progression during Systemic Infections Via the Hepatocyte Growth Factor (HGF)/c-Met Signaling Pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto Hironori、Horiguchi Hiroyuki、Matsumoto Yusuke、Takahata Risa、Shinomiya Nariyoshi、Yamori Takao、Miyazaki Hiromi、Ono Satoshi、Saitoh Daizoh、Kishi Yoji、Ueno Hideki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 9 ページ: 2074～2074
  • DOI: 10.3390/jcm9072074
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト神経膠芽腫におけるがん分子標的long non-coding RNAの解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本 諒, 稲田 愛, 戸谷 滉希, 荻野 暢子, 内海 文彰, 田沼 靖一, 佐藤 聡
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] ヒト神経膠芽腫細胞におけるpapaverineの抗がん効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 江波戸 里奈, 稲田 愛, 戸谷 滉希, 荻野 暢子, 内海 文彰, 田沼 靖一, 佐藤 聡
  • 学会等名: 日本薬学会 第141年会
• [学会発表] trans-resveratrolと他の NAD+調節性化合物のヒトIDH1遺伝子プロモーター活性に対する効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荻野 暢子、浅井 将、田沼 靖一、内海 文彰
  • 学会等名: 第９３回日本生化学会大会
• [学会発表] Biological significance of NAD+ and poly(ADP-ribose) metabolism on regulation of apoptosis, oncogenesis and cellular senescence (2020)
  • 著者名/発表者名: 内海 文彰、荻野 暢子、田沼 靖一
  • 学会等名: 第９３回日本生化学会大会
• [学会発表] Nicotinamide phosphoribosyltransferase阻害剤耐性ヒト大腸がん細胞株における網羅的遺伝子発現解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荻野 暢子, 佐藤 聡, 内海 文彰, 田沼 靖一
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Nicotinamide phosphoribosyltransferase 阻害剤FK866に対するがん耐性機構の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 荻野 暢子, 佐藤 聡, 田沼 靖一
  • 学会等名: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] 神経膠芽腫におけるpapaverineの抗がん作用機構 (2020)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 聡, 戸谷 滉希, 田沼 靖一
  • 学会等名: 第２４回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [学会発表] Development of a gene expression database of pancreatic ductal adenocarcinoma cases by NGS-combined HiCEP to identify tumor markers (2020)
  • 著者名/発表者名: Takao M, Araki R, Shimizu S, Kawaguchi M, Akiyoshi Nakayama, Kitamura Y, Kawamura Y, Maehara K, Abe M, Ito K, Hoshikawa M, Yamamoto J, Kishi Y, Shinomiya N,
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2020.
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of candidate tumor marker genes for pancreatic ductal adenocarcinoma tissue by NGS-HiCEP method (2020)
  • 著者名/発表者名: Takao M, Matsuo H, Shimizu S, Kitamura Y, Kawaguchi M, Nakayama A, Kawamura Y, Ito K, Kishi Y, Shinomiya N
  • 学会等名: 日本癌学会, 2020
• [学会発表] 次世代シークエンシングの併用によるHiCEP法（NGS-HiCEP法）の開発―腎癌組織の網羅的遺伝子発現データベースの構築と腎癌マーカーの同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前原一輝, 川口真, 松尾洋孝, 荒木良子, 清水聖子, 高尾幹也, 中山昌喜, 北村陽典, 辻田裕二郎, 河村優輔, 堀江美音, 藤原慎, 湯野川春信, 安倍真澄, 伊藤敬一, 四ノ宮成祥
  • 学会等名: 第38回日本ヒト細胞学会学術集会(高知)
• [学会発表] HiCEP法と次世代シークエンシングを併用した膵癌マーカーの同定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前原一輝, 高尾幹也, 松尾洋孝, 荒木良子, 清水聖子, 中山昌喜, 瀧端康博, 永生高広, 北村陽典, 川口真, 河村優輔, 森友理乃, 田中里沙, 安倍真澄, 伊藤敬一, 四ノ宮成祥, 岸庸二
  • 学会等名: 第66回防衛衛生学会
• [学会発表] 特別講演「Meeting with Met癌遺伝子Metとその機能制御」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥
  • 学会等名: 第38回日本ヒト細胞学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 「高知が生んだ研究者が語る細胞について知ろう：人は細胞から出来ている」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥
  • 学会等名: 生命の不思議とゲノム研究の課題 第38回日本ヒト細胞学会学術集会 市民公開講座
  • 招待講演
• [学会発表] 合成生物学の実態とその応用 －生命科学の新たな展開と市民社会－ (2020)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥
  • 学会等名: 合成生物学によるウイルス作成とデュアルユース問題．ゲノム問題検討会議 Zoomフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Incorporation of DURC concept into the code of conduct．Biological Weapons Convention (2020)
  • 著者名/発表者名: Nariyoshi Shinomiya
  • 学会等名: 2020 Meeting of Experts: MX2 pre-meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 合成生物学がもたらすデュアルユース問題について．公募シンポジウムⅡ「ゲノム合成時代における先端生命科学技術とバイオセキュリティ」 (2020)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥
  • 学会等名: 日本生命倫理学会第32回年次大会
• [図書] Newton 大図鑑シリーズ 生物学大図鑑 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田沼靖一
  • 総ページ数: 208
  • 出版者: ニュートンプレス
  • ISBN: 4315523607
• [図書] 私たちはどこから来て、どこへ行くのか (2020)
  • 著者名/発表者名: 森 達也
  • 総ページ数: 448
  • 出版者: 筑摩書房
  • ISBN: 4480436898
• [図書] すぐに分かるCBRN事態対処Q&A (2020)
  • 著者名/発表者名: 四ノ宮成祥、木下学(編著）
  • 総ページ数: 255
  • 出版者: イカロス出版
  • ISBN: 4802209576
• [図書] Hyperbaric Oxygenation Therapy:Molecular Mechanisms and Clinical Applications (2020)
  • 著者名/発表者名: Nariyoshi Shinomiya and Yasufumi Asai(Editors)
  • 総ページ数: 159
  • 出版者: Springer Nature Singapore Pte Ltd.
  • ISBN: 981137838X