アブスコパル効果のメカニズム解明－腫瘍免疫に基づく画期的腫瘍治療戦略－

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02696
• 研究機関: 帝京大学
• 研究代表者: 白石 憲史郎 帝京大学, 医学部, 教授 (40447404)
• 研究分担者: 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: アブスコパル / 腫瘍免疫 / 放射線治療

研究実績の概要

生体に備わる免疫応答を意図的に増幅し全身的な治療効果すなわちアブスコパル効果を惹起させることは腫瘍学上も大変斬新で魅力的であり、革新的な次世代の治療法に貢献し得る。近年癌治療の場面で最大の注目を集め続ける腫瘍免疫に着目しつつ、免疫チェックポイント阻害薬を用いて放射線照射を局所から全身治療へと発展させる新規治療戦略の開発を見据えた科学的根拠を分子細胞レベルで確立し臨床応用することが本研究の目的である。飛躍的に運用が拡がる免疫チェックポイント阻害剤だが、依然として以下の問題点が挙げられる。
I. 標的病変の良好な反応性および生命予後延長が期待できる治療患者選別のためのバイオマーカーが未だ十分に確立していない II. 放射線治療併用における安全性有効性の検証が不十分 III.アブスコパル効果誘導に対するバイオマーカーが不明 IV. 腫瘍特異的遺伝子変異由来の新生抗原（ネオアンチゲン）が未解明
これらのcriticalな問題点を解決するため、下記プロトコールの前向き臨床研究を検討した。I.放射線治療未施行例の原発巣または少数転移病巣：標的腫瘍に50Gy/5分割で
SBRT II.放射線治療既施行例の照射野内再発病巣：サイズに応じて30-40Gy/5-8分割でSBRT
primary endpointは非標的病変に対する治療効果＝アブスコパル効果の有無、secondary endpointは、IVR技術を用い治療前後に採取した標的・非標的病変腫瘍組織における特異的遺伝子変異の全エクソンシーケンスによる同定である。
初年度は国内外で進むphase I/IIのoligometastasis症例に対する臨床試験等のバイオマーカー探索の詳細を徹底的に調査し、二年目は免疫治療で不可欠なPD-(L)1抗体等が投与される内科・泌尿器科・頭頸部腫瘍科・乳腺外科を含む横断的協力体制を構築し研究継続している。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

アブスコパル効果の生物分子学的検討において、本研究の主幹をなす次世代シーケンサーを活用する取組みは極めて斬新で学問的価値が高く、広くがん治療に貢献すること
が期待できる。成果の発信に向けて国内外で進むphase I/IIの、多くはoligometastasis症例を対象とした各種臨床試験等のバイオマーカー探索の詳細を徹底的に調査した。バイオマーカーと免疫応答関連遺伝子マルチオミックス解析による知見を集積するため、国内で主導的立場にあり優れた業績を有する当該施設のIVRチームとの連携により治療前後の腫瘍・正常組織の採取が可能となり、上記の如く緻密な前向き臨床研究プロトコールを科横断的に討議検討しまとめ上げた。
一方で、現在実臨床で運用可能な免疫チェックポイント阻害薬（PD-1抗体・PD-L1抗体・CTLA-4阻害薬）が本年度も相次いで報告されたエビデンスにしたがって認可承認が進み、かつてない早さでがん診療の考え方が変化しており、研究内容の詳細を複数回に渡って微調整する必要が生じた。このため同薬剤が投与される内科・泌尿器科・頭頸部腫瘍科だけでなく消化器外科・乳腺外科との円滑な協力体制構築に慎重な吟味を余儀なくされ、実現可能性を見据えた学内および研究協力機関である東京大学医学部附属病院と協議を続けてプロトコールが完成した。現在学内倫理審査変更申請中である。新臨床研究法に則った厳密な倫理審査自体に相当の時間を要しており、当初の予定よりも進捗が遅延しているが、より質の高い倫理的にも優れた研究遂行のため努力を続けている。
また当該年度の後半から、新型コロナウイルスpandemic関連の院内業務遅延（特に本研究で根幹となる侵襲的組織生検手技がすべて延期対象とされたこと）と購入予定であったパナソニック社のPC生産中断の影響を受けたため進捗が滞っている。

今後の研究の推進方策

前向き臨床研究プロトコール変更の倫理審査承認が得られ次第、免疫治療担当科となる内科・泌尿器科・頭頸部腫瘍科・乳腺外科からの迅速な症例集積を行う。特にCOVID-19収束状況を注意深く見据えて、本研究遂行上不可欠な本学IVRチームとの連携により治療前後の標的・非標的腫瘍組織の精力的な採取を実施し、検体は次世代シークエンス解析のためバイク便で速やかに研究分担先の東京大学免疫細胞治療学講座に運搬する。
運搬先にはTRに必要な分子免疫学的設備が充足しており、RNA抽出、ネオアンチゲン候補ペプチド選出と免疫原性の検証、細胞培養が実施できる。NGS解析は、理研統合生命医科学センターとの共同運用も引き続き行う。
なお本学には高精度体外照射や小線源治療・ラジウム放射免疫療法等最先端の治療装置が備わっており、機械学習・ラジオミクス・モンテカルロ演算・数理統計研究でトップレベルの医学物理チームとも毎日カンファレンスを行っているため、効率よく研究を推進できる。
実患者からの検体採取が不可欠な要素であるため、COVID-19が本研究に与えた影響は甚大ではあるが、支援体制と本年度の挽回に向けた意欲は旺盛であり、困難な社会状況下でも持続可能なTR研究のあり方についても提示したいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] First experience of 192Ir source stuck event during high-dose-rate brachytherapy in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Arai N, Takata T, Kon D, Saitoh T, Oba H, Furui S, Kotoku J, Shiraishi K
  • 雑誌名: J Contemp Brachytherapy 巻: 12 ページ: 53-60
  • DOI: DOI: https://doi.org/10.5114/jcb.2020.92401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immersive radiation experience for interventional radiology with virtual reality radiation dose visualization and fast Monte Carlo dose estimation for the visualization. (2020)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Kondo H, Yamamoto M, Shiraishi K, Kobayashi T, Okamoto T, Oba H, Furui S, Kotoku J.
  • 雑誌名: Interventional Radiology 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of optical coherence tomography images using a capsule network. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Hirose Y, Fujimori K, Hirose T, Oyama A, Saikawa Y, Mimura T, Shiraishi K, Kobayashi T, Mizota A, Kotoku J.
  • 雑誌名: BMC Ophthalmology 巻: 20 ページ: 114
  • DOI: doi: 10.1186/s12886-020-01382-4.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcome of adjuvant radiotherapy for squamous cell carcinoma of the breast; a multicenter retrospective cohort study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogita M, Shiraishi K, Karasawa K, Tokumasu K, Nakajima N, Chang T, Kawamori J, Yamashita H, Nakagawa K
  • 雑誌名: The Breast 巻: in press ページ: in press
  • DOI: https://doi.org/10.1016/j.breast.2020.05.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Classification of primary liver cancer with immunosuppression mechanisms and correlation with genomic alterations (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujita M, Yamaguchi R, Hasegawa T, Shimada S, Arihiro K, Hayashi S, Maejima K, Nakano K, Fujimoto Ak, Ono A, Aikata H, Ueno M, Hayami S, Tanaka H, Miyano S, Yamaue H, Chayama K, Kakimi K, Tanaka S, Imoto S, Nakagawa H.
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 53 ページ: 102659～102659
  • DOI: DOI: 10.1016/j.ebiom.2020.102659
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatic tumor classification using texture and topology analysis of non-contrast-enhanced three-dimensional T1-weighted MR images with a radiomics approach. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oyama A, Hiraoka Y, Obayashi I, Saikawa Y, Furui S, Shiraishi K, Kumagai S, Hayashi T, Kotoku J.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 8764
  • DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-45283-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Robot-assisted radical prostatectomy versus volumetric modulated arc therapy: comparison of front-line therapies for localized prostate cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi S, Shiraishi K, Fujimura T, Naito A, Kawai T, Nakagawa K, Abe O, Kume H, Fukuhara H
  • 雑誌名: Radiotherapy and Oncology 巻: 140 ページ: 62-67
  • DOI: doi: 10.1016/j.radonc.2019.05.015.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum Antibody Against NY-ESO-1 and XAGE1 Antigens Potentially Predicts Clinical Responses to Anti-Programmed Cell Death-1 Therapy in NSCLC (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohue Y, Kurose K, Karasaki T, Isobe M, Yamaoka T, Futami J, Irei I, Masuda T, Fukuda M, Kinoshita A, Matsushita H, Shimizu K, Nakata M, Hattori N, Yamaguchi H, Fukuda M, Nozawa R, Kakimi K, Oka M.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 14 ページ: 2071-2083
  • DOI: doi: 10.1016/j.jtho.2019.08.008.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Irreversible Electroporation Versus Radiofrequency Ablation: Comparison of Systemic Immune Responses in Patients With Hepatocellular Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Kakimi K, Takeuchi H, Fujieda N, Saito K, Sato E, Sakamaki K, Moriyasu F, Itoi T.
  • 雑誌名: J Vasc Interv Radiol 巻: 30 ページ: 845-853
  • DOI: doi: 10.1016/j.jvir.2019.03.002.
  • 査読あり
• [雑誌論文] TCR Repertoire Analysis Reveals Mobilization of Novel CD8 + T Cell Clones Into the Cancer-Immunity Cycle Following Anti-CD4 Antibody Administration. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki H, Ueha S, Shichino S, Ogiwara H, Hashimoto SI, Kakimi K, Ito S, Matsushima K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 9 ページ: 3185
  • DOI: doi: 10.3389/fimmu.2018.03185.
  • 査読あり
• [学会発表] Capsule Networkを用いたOCTのAI画像診断. (2019)
  • 著者名/発表者名: 三村 達哉, 辻 拓将, 溝田 淳, 廣瀬 裕大, 藤森 康平, 弘瀬 拓矢, 白石 憲史郎, 小林 毅範, 古徳 純一
  • 学会等名: 第123回日本眼科学会総会
• [学会発表] 新しい体表面検出器システムを用いた Surface-IGRT における空間位置精度のファントム study. (2019)
  • 著者名/発表者名: 上村亮平、川合智之、今大輔、熊谷仁、新井範一、白石憲史郎
  • 学会等名: 第75回日本放射線技術学会総会学術大会
• [学会発表] Differentiation of brain tumors by characterization of non-contrast-enhanced MR images using persistent homology. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oyama A, Hiraoka Y, Obayashi I, Oba H, Sumida K, Furui S, Shiraishi K, Saikawa Y, Kumagai S, Kotoku J.
  • 学会等名: 第117回日本医学物理学会学術大会
• [学会発表] Differentiation of high-grade glioma and brain metastases by using texture analysis on no-enhanced MR images. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saikawa Y, Shiraishi K, Kondo H, Oba H, Furui S, Oyama A, Kumagai S, Kobayashi T, Kotoku J.
  • 学会等名: 第117回日本医学物理学会学術大会
• [学会発表] Classification of Optical Coherence Tomography images by Capsule Network. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuji T, Mimura T, Mizota A, Hirose Y, Fujimori K, Hirose T, Shiraishi K, Kobayashi T, Kotoku J.
  • 学会等名: 第117回日本医学物理学会学術大会
• [学会発表] Adjuvant radiotherapy for primary squamous cell carcinoma of the breast. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ogita M, Shiraishi K, Chang T, Kawamori J, Takahashi W, Kiritoshi T, Yamashita H, Nakagawa K.
  • 学会等名: ESTRO (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology) 38
• [学会発表] Metal Artifact correction improves dose calculation of intensity modulated radiation therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Moriwaki H, Ikeda T, Kiyomiya T, Tajima H, Shiraishi K, Sakumi A.
  • 学会等名: ESTRO (European Society for Therapeutic Radiology and Oncology) 38
• [学会発表] Mixed reality for interventional radiology: an intuitive real-time radiation visualization system. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata T, Kondo H, Yamamoto M, Furui S, Kobayashi T, Shiraishi K, Oba H, Kotoku J.
  • 学会等名: CIRSE 2019
• [図書] 放射線治療AIと外科治療AI (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤田 広志、有村 秀孝、諸岡 健一
  • 総ページ数: 250
  • 出版者: オーム社
  • ISBN: 978-4-274-22547-5
• [備考] 帝京大学医学部放射線科学講座
  • URL: http://teikyo-rad.com/
• [備考] 帝京大学大学院医療技術学研究科診療放射線学専攻医学物理グループ
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teikyo-mp/index.html
• [備考] 東京大学医学部附属病院免疫細胞治療学講座講座
  • URL: http://immunotherapy.umin.jp/