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2018 年度 実績報告書

加齢と疾患におけるオルガネラクロストーク障害と臓器恒常性の破綻の機序解明

研究課題

研究課題/領域番号 18H02727
研究機関東京大学

研究代表者

稲城 玲子  東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (50232509)

研究分担者 平川 陽亮  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (10780736)
南学 正臣  東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90311620)
田中 哲洋  東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90508079)
西 裕志  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90784174)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード小胞体ストレス / ミトコンドリアストレス / 脂質代謝 / 脂質毒性 / ATF6 / オルガネラクロストーク / 尿細管間質線維化 / 慢性腎臓病
研究実績の概要

本研究では、オルガネラスロストークによる新しいエネルギー代謝制御機構の解明、それが臓器恒常性破綻に及ぼす影響を検討する。
本年度は、代謝老廃物の排泄臓器であり、エネルギー代謝が盛んでミトコンドリア代謝障害を起こしやすい腎臓に着目し、小胞体ーミトコンドリア間のオルガネラクロストークによる新たなエネルギー代謝経路の制御機構を分子レベルで解明し、それらの腎臓における病態生理学的意義を明らかにすることを試みた。
具体的に、糖尿病性腎臓病(DKD)等の疾患モデル動物の尿細管障害における代謝変動に関連する小胞体ストレス応答経路(unfolded protein response, UPR)分子の探索を目指し、メタボロームとトランスクリプトームの統合解析とパスウェイ解析を実施した。その結果、脂質代謝の変動が腎病態(腎機能、尿細管障害、間質線維化)、さらにいくつかのUPR分子群と相関していることが示唆された。
そこで、近位尿細管培養細胞株に上記候補UPR分子を高発現させて、細胞内脂質代謝の変動、つまりミトコンドリアの脂質代謝への影響を検討したところ、UPR転写因子ATF6の過剰活性化がミトコンドリアの脂肪酸代謝を有意に低下させる事を明らかにした。それによって細胞内に油滴が蓄積すると、尿細管細胞死や炎症・線維化関連分子群の発現亢進が起こることが示された。
一連の現象は、虚血再灌流線維化モデルマウスの腎臓の尿細管病変部においても確認され、その病態がATF6欠損マウスにおいて軽減することから、ATF6過剰活性化(小胞体ストレス)―ミトコンドリア代謝異常―尿細管間質障害という病態形成経路が示された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度の成果から、尿細管において病的な小胞体ストレスはミトコンドリアの脂質代謝障害を惹起し、尿細管障害を起こすこと、つまり小胞体ーミトコンドリア間のURR経路を介したオルガネラクロストークの維持が尿細管恒常性維持に重要であることを明らかにすることが出来た。
本研究成果は国内外の学会で発表され、英文雑誌(国際腎臓学会 official Journal)に掲載予定である。

今後の研究の推進方策

本年度の成果に基づき、さらに腎障害によるミトコンドリア代謝変動に関連する小胞体ストレス応答経路(unfolded protein response, UPR)分子の探索、その病態生理学的意義の解明に着手する。特に、腎障害(糸球体・尿細管病変や腎機能低下)に相関して変動する糖・脂質・アミノ酸代謝経路を絞り込む。それによって、1)腎障害時の組織内エネルギー代謝の変動、2)前述の変動に関連するUPR分子の絞り込み、3)代謝性疾患関連腎臓病(糖尿病性腎臓病、脂質異常症)モデル動物の糸球体・尿細管における、上記候補UPR分子群とミトコンドリアエネルギー代謝の関連性、などを検討する。それら成果から、UPR経路によるミトコンドリア機能の制御機構(オルガネラクロストーク)とその破綻のメカニズムや病態生理学的意義の解明を目指す。
一方、腎臓は機能やエネルギー代謝特性が異なる様々な細胞から構成されてる。そこで今後は、形態、機能、脂質代謝効率などが異なる糸球体ポドサイトと尿細管上皮細胞にさらに焦点を絞り、それぞれの細胞においてミトコンドリア代謝関連UPR分子を高発現、あるいは欠損時のミトコンドリアエネルギー代謝変動や機能変化を検討し、腎臓細胞におけるオルガネラクロストークの細胞特異性を比較検討する。

  • 研究成果

    (39件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (8件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (28件) (うち国際学会 13件、 招待講演 14件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] University Lille/Institut Pasteur de Lille(フランス)

    • 国名
      フランス
    • 外国機関名
      University Lille/Institut Pasteur de Lille
  • [国際共同研究] University of Miami/L. Miller School of Medicine(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Miami/L. Miller School of Medicine
  • [雑誌論文] ATF6α downregulation of PPARα promotes lipotoxicity-induced tubulointerstitial fibrosis2019

    • 著者名/発表者名
      Jao Tzu-Ming、Nangaku Masaomi、Wu Chia-Hsien、Sugahara Mai、Saito Hisako、Maekawa Hiroshi、Ishimoto Yu、Aoe Mari、Inoue Tsuyoshi、Tanaka Tetsuhiro、Staels Bart、Mori Kazutoshi、Inagi Reiko
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 95 ページ: 577~589

    • DOI

      10.1016/j.kint.2018.09.023

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Non-canonical cholinergic anti-inflammatory pathway-mediated activation of peritoneal macrophages induces Hes1 and blocks ischemia/reperfusion injury in the kidney2019

    • 著者名/発表者名
      Inoue Tsuyoshi、Abe Chikara、Kohro Takahide、Tanaka Shinji、Huang Liping、Yao Junlan、Zheng Shuqiu、Ye Hong、Inagi Reiko、Stornetta Ruth L.、Rosin Diane L.、Nangaku Masaomi、Wada Youichiro、Okusa Mark D.
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 95 ページ: 563~576

    • DOI

      10.1016/j.kint.2018.09.020

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Organelle crosstalk in the kidney2019

    • 著者名/発表者名
      Inoue Tsuyoshi、Maekawa Hiroshi、Inagi Reiko
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1016/j.kint.2018.11.035

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Palmitate deranges erythropoietin production via transcription factor ATF4 activation of unfolded protein response2018

    • 著者名/発表者名
      Anusornvongchai Thitinun、Nangaku Masaomi、Jao Tzu-Ming、Wu Chia-Hsien、Ishimoto Yu、Maekawa Hiroshi、Tanaka Tetsuhiro、Shimizu Akira、Yamamoto Masayuki、Suzuki Norio、Sassa Ryoji、Inagi Reiko
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 94 ページ: 536~550

    • DOI

      10.1016/j.kint.2018.03.011

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition normalizes glucose metabolism and suppresses oxidative stress in the kidneys of diabetic mice2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Shinji、Sugiura Yuki、Saito Hisako、Sugahara Mai、Higashijima Yoshiki、Yamaguchi Junna、Inagi Reiko、Suematsu Makoto、Nangaku Masaomi、Tanaka Tetsuhiro
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 94 ページ: 912~925

    • DOI

      10.1016/j.kint.2018.04.025

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Physiological and pathophysiological role of reactive oxygen species and reactive nitrogen species in the kidney2018

    • 著者名/発表者名
      Ishimoto Yu、Tanaka Tetsuhiro、Yoshida Yoko、Inagi Reiko
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology

      巻: 45 ページ: 1097~1105

    • DOI

      10.1111/1440-1681.13018

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A simple and effective preparation of quercetin pentamethyl ether from quercetin2018

    • 著者名/発表者名
      Tatsuzaki Jin、Ohwada Tomohiko、Otani Yuko、Inagi Reiko、Ishikawa Tsutomu
    • 雑誌名

      Beilstein Journal of Organic Chemistry

      巻: 14 ページ: 3112~3121

    • DOI

      10.3762/bjoc.14.291

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lipotoxicity(脂肪毒性)2018

    • 著者名/発表者名
      藤井理恵、井上剛、稲城玲子
    • 雑誌名

      腎臓内科・泌尿器科

      巻: 8 ページ: 370-378

  • [学会発表] Organelle stress, organelle crosstalk, and kidney disease2019

    • 著者名/発表者名
      Reiko Inagi
    • 学会等名
      19th TMIMS International Symposium
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 腎臓病と細胞・オルガネラ連関2019

    • 著者名/発表者名
      稲城玲子
    • 学会等名
      金沢大学先魁2018セミナー:腎臓内科・生化学 合同セミナー
    • 招待講演
  • [学会発表] Mitochondrial DNA Leakage Causes Inflammation via the cGAS-STING Axis in Cisplatin-Mediated Tubular Damage2019

    • 著者名/発表者名
      Maekawa H et al.
    • 学会等名
      Keystone Symposia: Unraveling the secrets of kidney disease in Whistler
    • 国際学会
  • [学会発表] 腎臓年齢と酸化ストレスの深い関係2018

    • 著者名/発表者名
      稲城玲子
    • 学会等名
      第18回日本抗加齢医学総会
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of organelle crosstalk in kidney disease2018

    • 著者名/発表者名
      Reiko Inagi
    • 学会等名
      Lecture at the Alfred Hospital, Melbourne
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of organelle crosstalk in kidney disease2018

    • 著者名/発表者名
      Reiko Inagi
    • 学会等名
      Biomedical Discovery Seminar in Monash University, Australia
    • 招待講演
  • [学会発表] オルガネラストレスから腎性貧血とCKDを紐解く2018

    • 著者名/発表者名
      稲城玲子
    • 学会等名
      第8回 東北女性腎臓医の会 (TSWN)
    • 招待講演
  • [学会発表] The Role of Organelle Stress Network in Hypoxia2018

    • 著者名/発表者名
      Reiko Inagi
    • 学会等名
      Hypoxia Research Meeting 2018
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Oxidative/glycative stress, a culprit of organelle stress2018

    • 著者名/発表者名
      Reiko Inagi
    • 学会等名
      13th International Symposium on the Maillard Reaction
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Organelle Crosstalk and Kidney Disease2018

    • 著者名/発表者名
      Reiko Inagi
    • 学会等名
      Nephrology Round in McGill University, Canada
    • 招待講演
  • [学会発表] 尿細管細胞における cilia-mitochondria クロストーク2018

    • 著者名/発表者名
      稲城玲子
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Organelle Crosstalk and Kidney Disease2018

    • 著者名/発表者名
      Reiko Inagi
    • 学会等名
      Nephrology Round in National Taiwan University
    • 招待講演
  • [学会発表] Organelle Crosstalk and Kidney fibrosis2018

    • 著者名/発表者名
      Reiko Inagi
    • 学会等名
      The 90th anniversary celebration of National Taiwan University
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 糖化生物学の病態生理 ~食品化学から創薬まで ~2018

    • 著者名/発表者名
      稲城玲子
    • 学会等名
      第41回日本分子生物学会
    • 招待講演
  • [学会発表] 慢性疾患治療と食事の役割2018

    • 著者名/発表者名
      稲城玲子
    • 学会等名
      第2回 D2Kサイエンティスト緊急養成研究集会
    • 招待講演
  • [学会発表] D-serine induces senescence via GCN2 activation and amino acid metabolic alterration in human renal tubular cells2018

    • 著者名/発表者名
      Okada A et al.
    • 学会等名
      The 16th Asian pacific Congress of Nephrology and 2018 Annual Congress of Chinese Society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] ATF6-mediates lipotoxicity drives tubulointerstitial fibrosis in mice with ischemia-reperfusion injury2018

    • 著者名/発表者名
      Jao TM et al.
    • 学会等名
      The 16th Asian pacific Congress of Nephrology and 2018 Annual Congress of Chinese Society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Analysis of Mitochondria in the kidney of autosomal dominant polycystic kidney disease patients2018

    • 著者名/発表者名
      Ishimoto Y et al.
    • 学会等名
      The 16th Asian pacific Congress of Nephrology and 2018 Annual Congress of Chinese Society of Nephrology
    • 国際学会
  • [学会発表] Mitochondrial DNA Leakage Causes Inflammation via the cGAS-STING Axis in Cisplatin-Mediated Tubular Damage2018

    • 著者名/発表者名
      Maekawa H et al.
    • 学会等名
      Kidney Week 2018 in San Diego
    • 国際学会
  • [学会発表] ABCA1 Mediated Mitochondrial Dysfunction Contributes to Podocyte Injury in Diabetic Kidney Disease2018

    • 著者名/発表者名
      Ducasa GM et al.
    • 学会等名
      Kidney Week 2018 in San Diego
    • 国際学会
  • [学会発表] SMPDL3b Modulates Insulin Signaling in Lipid Raft Domains and Interferes with Diabetic Kidney Disease2018

    • 著者名/発表者名
      Yoo H
    • 学会等名
      Kidney Week 2018 in San Diego
    • 国際学会
  • [学会発表] Mitochondrial Morphological Abnormality in Cyst Epithelial Cells of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Patients2018

    • 著者名/発表者名
      Ishimoto Y et al.
    • 学会等名
      Kidney Week 2018 in San Diego
    • 国際学会
  • [学会発表] ATF6α and PPARα Cross-Talk Provides New Insights into Lipotoxicity-Induced Tubulointerstitial Fibrosis2018

    • 著者名/発表者名
      Jao TM et al.
    • 学会等名
      Kidney Week 2018 in San Diego
    • 国際学会
  • [学会発表] 尿細管酸化ストレス障害によるミトコンドリアDNA漏出はcGAS-STING経路を介した炎症反応を惹起する2018

    • 著者名/発表者名
      前川 洋、他
    • 学会等名
      第2回日本Uremic Toxin研究会学術集会
  • [学会発表] ATF6 and PPARa crosstalk provides a new insight in lipotoxicity-induced tubulointerstitial fibrosis2018

    • 著者名/発表者名
      Jao TM et al.
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] Podocyte障害におけるactin重合および細胞弾性の重要性2018

    • 著者名/発表者名
      石本 遊、他
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] スフィンゴシンキナーゼ2の下流遺伝子Bst1は、腎虚血再灌流障害および腎臓線維化の進展に重要である2018

    • 著者名/発表者名
      井上 剛、他
    • 学会等名
      第61回日本腎臓学会学術総会
  • [学会発表] シスプラチンによるミトコンドリアDNA漏出は近位尿細管においてcGAS-STING経路を介した炎症反応を惹起する2018

    • 著者名/発表者名
      前川 洋、他
    • 学会等名
      第9回分子腎臓フォーラム
  • [備考]

    • URL

      http://www.todai-ckd.com

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公開日: 2019-12-27  

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