| 研究課題/領域番号 |
18H02735
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
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| 研究分担者 |
涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10587330)
山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020)
小林 竜 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60805612)
畝田 一司 横浜市立大学, 医学部, 助教 (90780370)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | 情報伝達系 / 受容体 / 高血圧 / 病態解明 / 治療標的 |
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| 研究実績の概要 |
独自に作製した動物モデルやヒト組織を利用した、食塩感受性高血圧および腎臓病進行の不可逆化・腎臓起点の老化促進の分子機序における腎尿細管区分特異的なATRAPの従来機能と新機能の意義の解明に関して、実験動物における実証的検討を行っている。具体的にはATRAP高発現マウスを用いて、慢性腎臓病病態モデルとして腎毒性薬物Xによる腎障害における腎臓の線維化に対する改善効果についての検討を開始している。また、「ATRAPが腎尿細管区分特異的に、食塩感受性高血圧の発症進展（遠位尿細管特異的なATRAPの機能を予測）、および慢性腎臓病の不可逆化とそれによる「腎性老化」促進（近位尿細管ATRAPの機能を予測）に拮抗する鍵因子として機能していることを示す」ために、本年度は、近位尿細管特異的ATRAPノックアウトマウス（ATRAP-PT-KO）の作製と慢性Ang II刺激誘発性高血圧への影響について検討した。また、心肥大は血圧上昇と密接に関係するため、野生型マウスとATRAP-PT-KOの心肥大指標として心体重比について解析した。その結果、抗ATRAP抗体および尿細管各セグメントマーカー抗体を用いてATRAP-PT-KOの腎内ATRAP発現分布を解析したところ，近位尿細管特異的なATRAP発現抑制が確認された。また、レーザーマイクロダイセクション法による定量評価解析では、ATRAP-PT-KOの近位尿細管におけるATRAP mRNA発現量は約80％減少していた。さらに、慢性Ang II刺激(1000ng/kg/min)は野生型マウスとATRAP-PT-KOとで同程度に収縮期血圧と心体重比を増加させた。以上から、生体において、病的刺激にともなう食塩感受性高血圧発症・進展における近位尿細管ATRAPの機能的意義は大きくないという、研究代表者らの仮説が支持される知見が得られた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度の研究の進展により、生体において、病的刺激にともなう食塩感受性高血圧発症・進展における近位尿細管ATRAPの機能的意義は大きくなく、腎線維化抑制作用を介した、慢性腎臓病の不可逆化とそれによる「腎性老化」促進に対する制御作用が主体であるという独自作用を有しているという、研究代表者らの仮説が支持される知見が得られた。これらの知見について、第51回米国腎臓学会総会 (ASN Kidney Week 2018, 51th Annual Meeting & Scientific Exposition of American Society of Nephrology-October 23-28, 2018)において発表することもできたために、概ね研究は順調に進展していると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
本研究は概ね順調に進展していると考えられることから、申請当初の研究実施方針を維持してさらに研究成果が得られるように鋭意本研究を推進していく方針である。
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