受容体結合性機能選択的制御蛋白の新機能に着目した腎性老化の機序解明と制御治療開発

2021 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02735
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
• 研究分担者: 涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10587330) ; 山下 暁朗 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (20405020) ; 小林 竜 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (60805612) ; 畝田 一司 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (90780370)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2022-03-31
• キーワード: 情報伝達系 / 受容体 / 高血圧 / 病態解明 / 治療標的

研究実績の概要

独自に作製した動物モデルやヒト組織を利用した、食塩感受性高血圧および腎臓病進行の不可逆化・腎臓起点の老化促進の分子機序における腎尿細管区分特異的なATRAPの従来機能と新機能の意義の解明に関して、実験動物における実証的検討を行っている。具体的にはATRAP高発現マウスを用いて、慢性腎臓病病態モデルとして腎毒性薬物Xによる腎障害における腎臓の線維化に対する改善効果についての検討を行なった。また、近位尿細管特異的ATRAPノックアウトマウス（ATRAP-PT-KO）の作製と慢性Ang II刺激誘発性高血圧への影響について検討した。さらに、クローン化不死化ヒト近位尿細管細胞株(ciRPTEC)の樹立を行い，in vitroでATRAPによるSIRT1発現調節機構を解析し、近位尿細管におけるATRAPの腎性老化に関わる機序について検討した。これらの検討結果から、近位尿細管においてATRAPがAng II-AT1Rシグナル伝達経路と非依存的にSIRT 1タンパク質の発現を調節していることが示唆された。また、ciRPTECにおけるSIRT1タンパク質の存在量が、主にタンパク質新規合成または安定性のレベルで調節され、mRNA転写または安定性のレベルでは調節されないことを示すものであると考えられる。 SIRT1は、加齢に伴う慢性腎臓病の病因に関与する分子であり、様々な機序を介して腎臓をはじめ、臓器保護的に働くタンパクである。本研究での結果は、加齢に伴う腎臓の線維化にATRAPの関与を示した我々の以前の報告と合わせて、ATRAPがSIRT1タンパク質発現を調節し、加齢に伴う慢性腎臓病の発症機序にどのように関与しているかの病態解明に貢献すると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和3年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of New South Wales(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: University of New South Wales
• [国際共同研究] Duke-NUS Medical School(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Duke-NUS Medical School
• [国際共同研究] University of Pittsburgh(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Pittsburgh
• [雑誌論文] Comparison of effects of SGLT-2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists on cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus patients with/without albuminuria: A systematic review and network meta-analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawai Y, Uneda K, Yamada T, Kinguchi S, Kobayashi K, Azushima K, Kanaoka T, Toya Y, Wakui H, Tamura K.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 183 ページ: 109146 (1-11)
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2021.109146
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of stress induced by the first announced state of emergency due to coronavirus disease 2019 on outpatient blood pressure management in Japan. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Chin K, Umezawa S, Ito S, Yamamoto H, Nakano S, Takada N, Hatori N, Tamura K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 45 ページ: 675-685
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00832-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prevention of kidney function decline using uric acid-lowering therapy in chronic kidney disease patients: a systematic review and network meta-analysis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto S, Okami N, Yamada T, Azushima K, Yamaji T, Kinguchi S, Uneda K, Kanaoka T, Wakui H, Tamura K.
  • 雑誌名: Clin Rheumatol. 巻: 41 ページ: 911-919
  • DOI: 10.1007/s10067-021-05956-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Right ventricular overloading is attenuated in monocrotaline-induced pulmonary hypertension model rats with a disrupted Gpr143 gene, the gene that encodes the 3,4-l-dihydroxyphenyalanine (l-DOPA) receptor. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano M, Koga M, Hashimoto T, Matsushita N, Masukawa D, Mizuno Y, Uchimura H, Niikura R, Miyazaki T, Nakamura F, Zou S, Shimizu T, Saito M, Tamura K, Goto T, Goshima Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 148 ページ: 214-220
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2021.11.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LPIN1 is a new target gene for essential hypertension. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara A, Ozawa M, Sumida K, Hirawa N, Yatsu K, Ichihara N, Haze T, Komiya S, Ohki Y, Kobayashi Y, Wakui H, Tamura K.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 40 ページ: 536-543
  • DOI: 10.1097/HJH.0000000000003046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kidney Outcomes Associated With SGLT2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs in Real- world Clinical Practice: The Japan Chronic Kidney Disease Database. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagasu H, Yano Y, Kanegae H, Heerspink HJL, Tamura K, et al.
  • 雑誌名: Diabetes Care. 巻: 44 ページ: 2542-2551
  • DOI: 10.2337/dc21-1081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prognostic impact of muscle and fat mass in patients with heart failure. (2021)
  • 著者名/発表者名: Konishi M, Akiyama E, Matsuzawa Y, Sato R, Kikuchi S, Nakahashi H, Maejima N, Iwahashi N, Kosuge M, Ebina T, Hibi K, Misumi T, von Haehling S, Anker SD, Tamura K, Kimura K.
  • 雑誌名: J Cachexia Sarcopenia Muscle. 巻: 12 ページ: 568-576
  • DOI: 10.1002/jcsm.12702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATRAP, a receptor-interacting modulator of kidney physiology, as a novel player in blood pressure and beyond. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Azushima K, Kinguchi S, Wakui H, Yamaji T.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 45 ページ: 32-39
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00776-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of tumor necrosis factor-α inhibition on kidney fibrosis and inflammation in a mouse model of aristolochic acid nephropathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taguchi S, Azushima K, Yamaji T, Urate S, Suzuki T, Abe E, Tanaka S, Tsukamoto S, Kamimura D, Kinguchi S, Yamashita A, Wakui H, Tamura K.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 11 ページ: 23587(1-11)
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02864-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of the ratio of visceral-to-subcutaneous fat volume with renal function among patients with primary aldosteronism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Haze T, Hatakeyama M, Komiya S, Kawano R, Ohki Y, Suzuki S, Kobayashi Y, Fujiwara A, Saka S, Tamura K, Hirawa N.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 44 ページ: 1341-1351
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00719-w.
  • 査読あり
• [学会発表] 受容体結合性機能制御因子ATRAPと心血管腎臓病 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 会長特別企画: 第85回日本循環器学会学術集会(JCS2021)
  • 招待講演
• [学会発表] 高血圧性緊急症の原因と管理: JSH2019ガイドラインから (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 日本脳卒中学会・日本高血圧学会 合同企画: 脳卒中急性期・慢性期の血圧管理. 第46回日本脳卒中学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] COVID-19 とレニン・アンジオテンシン系阻害薬 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 会長特別企画２: With CORONA, Post CORONA時代における新しい医療体系. 第43 回日本高血圧学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Receptor Interacting Molecule ATRAP as Modulator of Renal Sodium Handling and Pathological Blood Pressure Response. (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: Parallel Oral Session 11A: RENIN-ANGIOTENSIN-ALDOSTERONE SYSTEM. The ESH-ISH 2021 ON-AIR Joint Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 腎硬化症の臨床：高血圧性腎硬化症の病態生理を考慮した血圧管理の重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田村功一
  • 学会等名: 日本腎臓学会合同企画: 加齢と高血圧に関連した腎障害 －増え続ける腎硬化症にどう取り組むか. 第43 回日本高血圧学会総会
  • 招待講演
• [図書] 原発性アルドステロン症診療ガイドライン2021 (2021)
  • 著者名/発表者名: 成瀬光栄、方波見卓行、柴田洋孝、曽根正勝、田村功一 他、日本内分泌学会原発性アルデストロン症診療ガイドライン策定と診療水準向上委員会編.
  • 総ページ数: 68
  • 出版者: 診断と治療社（東京）
  • ISBN: 4787825291
• [備考] 横浜市立大学循環器・腎臓・高血圧内科学教室
  • URL: https://yokohama-medicine.org/classinfo/greeting.html
• [備考] 田村 功一 先生（神奈川県の内科医）のプロフィール
  • URL: https://medicalnote.jp/doctors/220217-002-SL
• [備考] 横浜市立大学医学部 循環器・腎臓・高血圧内科学教室 心血管腎臓病を制御し健康寿命の向上に貢献
  • URL: https://k-ijishinpo.jp/article/202105yokohamashiritsudai/
• [備考] 腎疾患対策推進プロジェクト「患者・市民・地域が参画し、協働する腎疾患対策に向けて」
  • URL: https://hgpi.org/research/ncd-20220511.html
• [備考] 腎尿細管－糸球体連関における免疫細胞マクロファージの スイッチングの関与を解明
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/news/2021/20220303wakui.html