研究課題
申請者は、糖尿病・肥満モデルマウスの検討から、糖尿病・肥満に伴い骨髄単球や腹腔マクロファージ（Mφ）にて発現が亢進する遺伝子・triggering receptor expressed on myeloid cells 2（TREM2）を新たに同定した。TREM2はGWASにより認知症との関連が示唆されている。そこで、糖尿病・肥満に伴う認知機能低下におけるTREM2の病態意義を明らかにするため、国立病院機構多施設共同研究 糖尿病・肥満症コホート（JOMS/J-DOS2）を構築し、糖尿病患者における血清中可溶型TREM2（sTREM2）の臨床的意義を検討した。その結果、血清sTREM2値の上昇が認知機能低下と関連することを新たに見出した（Diabetes Metab 2019）。さらに申請者らは、久山町一般住民研究にて、sTREM2とインスリン抵抗性との関連を認め（Diabetes Res Clin Pract 2018）、更に追跡調査の成績より血清sTREM2値の上昇が認知症発症と関連することを認め、血清sTREM2値が認知症の早期発見の有効な新規バイオマーカーとなる可能性を示した（Annals of Neurology 2019）。また、基礎研究にて、アミロイドβ（Aβ）が脳血管を傷害することで認知機能低下を来す脳アミロイド血管症のモデルマウスを用い、抗酸化作用を有する生理活性物質・タキシフォリン投与による認知機能や脳内TREM2への影響を検討した。その結果、タキシフォリンにより、脳内Aβ減少・認知機能低下抑制を認め、さらにTREM2陽性ミクログリアの減少と伴に脳内炎症レベルが抑制されることを見出した。脳内炎症は神経傷害の主な要因であることから、タキシフォリンによるTREM2陽性ミクログリアの質的改善が脳内炎症抑制を介した認知機能低下抑制に寄与する可能性が示唆された。
2: おおむね順調に進展している
１．臨床研究１）国立病院機構多施設共同研究 糖尿病・肥満症コホート（JOMS/J-DOS2）を構築し、1933例の登録が完了している。1年毎の追跡調査をしており、現在4年目の主要評価項目（認知機能検査：MMSE）の追跡調査を行っている。２）また、登録時データを用いた横断解析を進めており、英文報告を行った（Diabetes Metab 2019）。３）久山町研究2002年集団による一般住民コホート研究において、データベースの構築及び、登録時血清を用いたsTREM2の測定が完了している。４）さらに、sTREM2とインスリン抵抗性との関連を認め（Diabetes Res Clin Pract 2018）、更に久山町研究の追跡調査の成績を用いて血清sTREM2値の上昇が認知症発症と密接に関連することを認め、血清sTREM2値が認知症の早期発見の有効な新規バイオマーカーであることを報告している。（Annals of Neurology 2019）。２．基礎研究１）認知症モデルマウス（脳アミロイド血管症モデル）にて、タキシフォリン投与による検討から、TREM2陽性ミクログリアは脳内炎症亢進を介して認知機能低下に関与する可能性を初めて明らかにした。これは、脳アミロイド血管症による認知症発症・進展におけるTREM2の病態意義を初めて示す成果である。現在、タキシフォリンによる認知機能低下抑制の機序とTREM2陽性ミクログリアの機能についてさらなる検討を推進している。２）上記タキシフォリンに加え、生活習慣病薬や内分泌ホルモン等が活性化ミクログリアに及ぼす影響について、関連シグナル経路の活性化レベルやTREM2レベルに焦点を当て、検討を開始している。３）TREM2欠損マウスの作製に成功した。現在、高脂肪食有無における、身体組成、血液指標や脳内炎症レベルの変化に対し表現型・病態解析を推進している。
I. 臨床研究（縦断研究）：初年度に継続して、糖尿病・肥満症コホートでの食事・運動・薬物療法の認知機能低下度と単球M1/M2比・血清sTREM2の変化の関連解析を行う。また、久山町研究においては、肥満症・糖尿病の有無別のサブグループ解析、脳心腎合併症、サルコペニア、フレイル、精神疾患等の合併症との関連解析を進める。II. 基礎研究：糖尿病・肥満・認知症モデルマウスやミクログリア細胞を用いた検討A. 初年度の知見に立脚し、認知症モデルマウスへのタキシフォリン投与による認知機能低下抑制とTREM2陽性ミクログリアの極性について、詳細を検討する。脳内TREM2レベルと炎症指標（TNF-αやIL-1β等）との関連解析の他、脳内sTREM2、酸化ストレス、アポトーシスマーカー等を検討することで、認知症発症・進展におけるTREM2の病態意義をさらに解明し、タキシフォリンによる新規作用機序を明らかにする。B. 生活習慣病薬や内分泌ホルモン等による活性化ミクログリアの質的改善作用を検討する。脂肪酸やリポポリサッカライド等で刺激したマウスミクログリアに対し、生活習慣病薬等が及ぼす効果について、TREM2レベルや炎症関連シグナル経路の活性化レベルを検討し、糖尿病・肥満によるミクログリアの極性悪化の分子機構と生活習慣病薬等による質的改善効果を明らかにする。C. 樹立したTREM2欠損マウスに高脂肪食を与え、身体組成や糖脂質代謝を検討する。また、脳を始めとする各組織のTREM2レベルや炎症レベルを免疫組織学的・分子生物学的に検討し、糖尿病・肥満におけるTREM2の病態意義を基礎的に解明する。
すべて 2019 2018
すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件) 学会発表 (4件)
Diabetes & Metabolism
巻: 45 ページ: 86～89
10.1016/j.diabet.2017.06.006
Annals of Neurology
巻: 85 ページ: 47～58
10.1002/ana.25385
Diabetes Research and Clinical Practice
巻: 146 ページ: 225～232
10.1016/j.diabres.2018.10.007
