各種プリオンによる末梢からの感染力評価法の樹立

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02738
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 北本 哲之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20192560)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: プリオン / 末梢ルート / FDC / 腹腔内投与

研究実績の概要

本研究の発想は、同じヨーロッパの孤発性ＣＪＤを感染源とする硬膜移植後ＣＪＤと成長ホルモン製剤投与後のＣＪＤにおいて感染したプリオンの比率が大きく異なるのは何に由来するのかを追及することであった。具体的には、ヨーロッパの孤発性ＣＪＤではＭ１プリオンが７０％、Ｖ２プリオンが３０％の比率で認められる。一方、その孤発性ＣＪＤから採取された硬膜を用いた医原性プリオン病はＭ１プリオンが７０％、Ｖ２プリオンが３０％とほとんどその比率で感染が成立していた。一方、成長ホルモン製剤投与後のＣＪＤでは、この比率は全く異なり、Ｍ１プリオンの感染は５～１０％に満たないもので、ほとんどがＶ２プリオン感染であった。この違いを明らかにすることが、本研究の主な目的である。
本年度は、頭蓋内投与される硬膜移植と末梢投与である成長ホルモン製剤との感染の成立頻度に差が存在するのかを検討するために、ヒト化マウスを用いて感染実験を行った。頭蓋内投与では、Ｍ１プリオンもＶ２プリオンもヒト型プリオン蛋白ノックインマウスではどの遺伝子型のマウスでも１００％の頻度で感染が成立した。一方、腹腔内投与では、Ｍ１プリオンはKi-129Met/Metでは０/１０、Ki-129Val/Valでは３/８の頻度の成功率であった。一方、Ｖ２プリオンはそれぞれ、８/１５と１５/１６という頻度で感染が成立することが明らかとなった。つまり、当初予想したように、末梢ルート感染では、Ｖ２プリオンの感染性に較べてＭ１プリオンの感染の成立率は著しく低いという新しい結果が得られたのである。この研究をさらにＭ１プリオンとＶ２プリオンの症例数を増やし、また他のプリオンでも頭蓋内投与と末梢投与で差がでてくるのかを進める予定である。研究は、予定以上のスピードで進んでいる。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

当初考えていたメカニズムとして末梢ルートによる感染性の違いを初年度で明らかにすることができた。

今後の研究の推進方策

それぞれ感染性の差を確かなものにするために、Ｍ１プリオン、Ｖ２プリオンの感染材料を増やす予定である。さらに、日常的に感染する機会があると考えられる他のプリオンに関しても感染実験を行う。

研究成果

• [雑誌論文] An autopsied case of MM1-type sporadic Creutzfeldt- Jakob disease with pathology of Wernicke encephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Hashimoto R, Saito Y, Aiba I, Inukai A, Akagi A, Mimuro M, Miyahara H, Kitamoto T, Yoshida M
  • 雑誌名: Prion 巻: 13(1) ページ: 13-20
  • DOI: 10.1080/19336896. 2018.1545525. Epub 2018 Nov 14
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intermolecular crosslinking of abnormal prion protein is efficiently induced by a primuline-sensitized photoreaction (2019)
  • 著者名/発表者名: Teruya K, Nishizawa K, Oguma A, Sakasegawa Y, Kitamoto T, Doh-Ura K
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta Gen Subj 巻: 1863(2) ページ: 384-394
  • DOI: 10.1016/ j.bbagen. 2018.11.008.Epub 2018 Nov 14
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ganglioside synthase knock-out reduces prion disease incubation time in mouse models (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Qi Z, Shimazaki T, Munesue Y, Miyamoto T, Isoda N, Sawa H, Aoshima K, Kimura T, Mohri S, Kitamoto T, Yamashita T, Miyoshi I
  • 雑誌名: Am J Pathol 巻: 189(3) ページ: 677-686
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.11.009.Epub 2018 Dec 13
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In Vitro Seeding Activity of Glycoform-Deficient Prions from Variably Protease-Sensitive Prionopathy and Familial CJD Associated with PrPV180I Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Yuan J, Shen P, Abskharon R, Lang Y, Dang J, Adornato A, Xu L, Chen J, Feng J, Moudjou M, Kitamoto T, Langeveld J, Appleby B, Ma J, Kong Q, Petersen RB, Zou WQ, Cui L
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1007/s12035-018-1459-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pathological progression of genetic Creutzfeldt-Jakob disease with a PrP V180I mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Akagi A, Iwasaki Y, Mimuro M, Kitamoto T, Yamada M, Yoshida M
  • 雑誌名: Prion 巻: 12(1) ページ: 54-62
  • DOI: 10.1080/19336896. 2017.1414130.Epub 2018 Jan 31
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease with Amyloid-β pathology: an international study (2018)
  • 著者名/発表者名: Cali I, Cohen ML, Haik S, Parchi P, Giaccone G, Collins SJ, Kofskey D, Wang H, McLean CA, Brandel JP, Privat N, Sazdovitch V, Duyckaerts C, Kitamoto T, Belay ED, Maddox RA, Tagliavini F, Pocchiari M, Leschek E, Appleby BS, Safar JG, Schonberger LB, Gambetti P
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 6(1) ページ: 5
  • DOI: 10.1186/s40478-017-0503-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a quick bioassay for the evaluation of transmission properties of acquired prion diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Munesue Y, Shimazaki T, Qi Z, Isoda N, Sawa H, Aoshima K, Kimura T, Mohri S, Kitamoto T, Kobayashi A
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 668 ページ: 43-47
  • DOI: 10.1016/j.neulet. 2018.01.014.Epub 2018 Jan 9
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Biochemical features of genetic Creutzfeldt-Jakob disease with valine-to-isoleucine substitution at codon 180 on the prion protein gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Sanjo N, Hizume M, Kobayashi A, Ohgami T, Satoh K, Hamaguchi T, Yamada M, Kitamoto T, Mizusawa H, Yokota T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 496(4) ページ: 1055-1061
  • DOI: 10.1016/j.bbrc. 2018.01.119.Epub 2018 Jan 31
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An autopsy report of three kindred in a Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease P105L family with a special reference to prion protein, tau, and beta-amyloid (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa K, Mitsufuji T, Shioda K, Kobayashi A, Komori T, Nakazato Y, Kitamoto T, Araki N, Yamamoto T, Sasaki A
  • 雑誌名: Brain Behav 巻: 8(10) ページ: e01117
  • DOI: 10.1002/brb3.1117.Epub 2018 Sep 21
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autopsy case of V180I genetic Creutzfeldt-Jakob disease presenting with early disease pathology (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Kato H, Ando T, Akagi A, Mimuro M, Miyahara H, Kitamoto T, Yoshida M
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 38(6) ページ: 638-645
  • DOI: 10.1111/neup.12516.Epub 2018 Sep 14
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] PrPres deposition in the retina is a common finding of sporadic, familial and iatrogenic Creutzfeldt-Jakob diseases(CJD) (2018)
  • 著者名/発表者名: Takao M, Kimura H, Kitamoto T, Mihara B
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 6(1) ページ: 78
  • DOI: 10.1186/s40478- 018-0582-5.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autopsied case of non-plaque-type dura mater graft-associated Creutzfeldt-Jakob disease presenting with extensive amyloid-β deposition (2018)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Y, Imamura K, Iwai K, Kobayashi Y, Akagi A, Mimuro M, Miyahara H, Kitamoto T, Yoshida M
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 38(5) ページ: 549-556
  • DOI: 10.1111/neup.12503. Epub 2018 Aug 6
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Creutzfeldt-Jakob disease with Alzheimer pathology, presenting with status epilepticus following repeated partial seizures: a case report and literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Hara T, Oshima E, Kawada K, Ishizu H, Yamauchi Y, Satoh K, Kitamoto T, Takenoshita S, Terada S, Yamada N
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 18(1) ページ: 54
  • DOI: 10.1186/s12883-018-1055-y
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Kitamoto T, Mizusawa H
  • 雑誌名: Handb Clin Neurol 巻: 153 ページ: 207-218
  • DOI: 10.1016/B978-0-444-63945-5.00012-X
  • 国際共著
• [雑誌論文] Neuroimaging- pathological correlations of [18F]THK5351 PET in progressive supranuclear palsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiki A, Harada R, Kai H, Sato N, Totsune T, Tomita N, Watanuki S, Hiraoka K, Ishikawa Y, Funaki Y, Iwata R, Furumoto S, Tashiro M, Sasano H, Kitamoto T, Kudo Y, Yanai K, Furukawa K, Okamura N, Arai H
  • 雑誌名: Acta Neuropathol Commun 巻: 6(1) ページ: 53
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0556-7
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Specific amyloid-β42 deposition in the brain of a Gerstmann-Straussler-Scheinker disease patient with a P105L mutation on the prion protein gene (2018)
  • 著者名/発表者名: Furukawa F, Sanjo N, Kobayashi A, Hamaguchi T, Yamada M, Kitamoto T, Mizusawa H, Yokota T
  • 雑誌名: Prion 巻: 12(5-6) ページ: 315-319
  • DOI: 10.1080/19336896. 2018.1541689.Epub 2018 Nov 13
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A domain responsible for spontaneous conversion of bank vole prion protein (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi A, Matsuura Y, Takeuchi A, Yamada M, Miyoshi I, Mohri S, Kitamoto T
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: 29(2) ページ: 155-163
  • DOI: 10.1111/bpa.12638. Epub 2018 Oct 29
  • 査読あり / 国際共著