各種プリオンによる末梢からの感染力評価法の樹立

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02738
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 北本 哲之 東北大学, 医学系研究科, 教授 (20192560)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: プリオン / 末梢ルート / FDC / 腹腔内投与

研究実績の概要

今年度は、ヒト型ノックインマウスを用いて、経口摂取という究極の末梢ルートで感染するＢＳＥプリオンの感染を検討した。英国で多発するvＣＪＤはＢＳＥプリオンの感染と想定されながら頭蓋内投与では中々感染が成立しないからである。129Met/Metのヒト型マウスを用いても感染成立は０％(0/12)であり、我々が報告した感受性の高い219Lys/Lysマウスを用いても４２.９％（３/７）の成功率であった。しかしながら、今回の末梢ルートでのＦＤＣアッセイでは、129Met/Metの遺伝子型で３７.５％（３/８）と感染が成立し、感受性の高い219Lys/Lysの遺伝子型では１００％（１０/１０）の感染率を示した。昨年度の孤発性ＣＪＤにおけるＭ1プリオンの末梢ルートでの感染成立の低さを証明するだけでなく、従来から何故ヒト型マウスへの感染の不成立はプリオンの投与ルートが原因であることを明らかとした。ちなみに、ＢＳＥプリオンはＦＤＣアッセイでも129Met/Valの感染は成立せず、129Val/Valも同様に感染は成立しなかった。この２年間で我々が実施した末梢ルート感染は、すべてこれまでの獲得性プリオン病（ヒトや動物から感染したプリオン病）のepidemiologyのデータと相関し、頭蓋内投与では分からなかったことがＦＤＣアッセイをして初めて明らかとなったものであり、末梢ルート感染には末梢から感染させたアッセイ法が必要との我々の提案の正しさを証明している。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

我々の開発した、末梢ルート投与によるＦＤＣ(濾胞樹状細胞)への感染の成立をアッセイ法とするという方法論は、末梢ルート感染が主なものである、成長ホルモン製剤によるＣＪＤとＢＳＥプリオンの経口摂取であるvＣＪＤが感染する遺伝子型を見事に実証した。この結果は、多くの研究者が最も感度の高い投与ルートは頭蓋内投与であるという既成概念が、末梢感染では当てはまらず、末梢投与によるＦＤＣアッセイ法が優れていることを証明したものである。我々の当初の予定であるＦＤＣアッセイ法の有効性確認は２年間の研究ですでに達成され、予想以上の研究の進捗状況を示している。

今後の研究の推進方策

我々の研究計画で予定していたプリオンの末梢ルート感染は、すでに２年間の研究機関で達成されているので、今後はフランスの成長ホルモン製剤投与例の解析を加える予定である。というのは、英国の成長ホルモン製剤とフランスの製剤は、それぞれ精製した機関が異なり、全く別物である。英国例はすでに我々の協力のもと解析が行われ、９５％Ｖ2プリオンの感染であることが報告されている。しかしながら、フランスの症例は発病者の遺伝子型のみ報告されているが、詳細な検討はされておらず、遺伝子型からは129Met/Metの発病者も多く、Ｍ1プリオンの感染の割合も多いのではと推測されている。しかし、我々の感染実験からは、Ｍ1プリオンの感染成立の可能性は低く、実際の症例をフランスより取り寄せ感染実験を開始している。我々の研究計画の進捗状況が予想外に進展しているので、今年度は従来の感染実験に加えて新しい感染実験の結果を解析することが可能となっている。

研究成果

• [雑誌論文] A case of M232R genetic Creutzfeldt-Jakob disease with Lewy bodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Akagi Akio、Iwasaki Yasushi、Hashimoto Rina、Aiba Ikuko、Inukai Akira、Mimuro Maya、Riku Yuichi、Miyahara Hiroaki、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 409 ページ: 116605～116605
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eliminating transmissibility of bovine spongiform encephalopathy by dry-heat treatment (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Yuichi、Ishikawa Yukiko、Murayama Yuichi、Yokoyama Takashi、Somerville Robert A.、Kitamoto Tetsuyuki、Mohri Shirou
  • 雑誌名: Journal of General Virology 巻: 101 ページ: 136～142
  • DOI: 10.1099/jgv.0.001335
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Correlating diffusion-weighted MRI intensity with type 2 pathology in mixed MM-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Toshimasa、Iwasaki Yasushi、Sakurai Keita、Akagi Akio、Riku Yuichi、Mimuro Maya、Miyahara Hiroaki、Kitamoto Tetsuyuki、Matsukawa Noriyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 408 ページ: 116515～116515
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autopsy case of MV2K‐type sporadic Creutzfeldt‐Jakob disease with spongiform changes of the cerebral cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yasushi、Hiraga Keita、Ito Shota、Ando Tetsuo、Akagi Akio、Riku Yuichi、Mimuro Maya、Miyahara Hiroaki、Kobayashi Atsushi、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 ページ: 452～460
  • DOI: 10.1111/neup.12595
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age at onset in genetic prion disease and the design of preventive clinical trials (2019)
  • 著者名/発表者名: Minikel Eric Vallabh、Kitamoto Tetsuyuki、Mead Simon、et al(32人,18番目)
  • 雑誌名: Neurology 巻: 93 ページ: e125～e134
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000007745
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinicopathological findings of an MM2-cortical-type sporadic Creutzfeldt-Jakob disease patient with cortical blindness during a course of glaucoma and age-related macular degeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Yuichi、Iwasaki Yasushi、Waza Masahiro、Shibata Hideaki、Akagi Akio、Kimura Akio、Inuzuka Takashi、Satoh Katsuya、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari、Shimohata Takayoshi
  • 雑誌名: Prion 巻: 13 ページ: 124～131
  • DOI: 10.1080/19336896.2019.1631680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autopsied case of sporadic Creutzfeldt‐Jakob disease classified as MM1+2C‐type (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yasushi、Kato Hiroko、Ando Tetsuo、Akagi Akio、Mimuro Maya、Miyahara Hiroaki、Kobayashi Atsushi、Kitamoto Tetsuyuki、Yoshida Mari
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 39 ページ: 240～247
  • DOI: 10.1111/neup.12557
  • 査読あり
• [雑誌論文] The characterization of AD/PART co-pathology in CJD suggests independent pathogenic mechanisms and no cross-seeding between misfolded Aβ and prion proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Rossi Marcello、Kai Hideaki、Baiardi Simone、Bartoletti-Stella Anna、Carla Benedetta、Zenesini Corrado、Capellari Sabina、Kitamoto Tetsuyuki、Parchi Piero
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 7 ページ: 53
  • DOI: 10.1186/s40478-019-0706-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Combination of Prion Strain Co-Occurrence in Patients with Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Iwasaki Yasushi、Takao Masaki、Saito Yuko、Iwaki Toru、Qi Zechen、Torimoto Ryouta、Shimazaki Taishi、Munesue Yoshiko、Isoda Norikazu、Sawa Hirofumi、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Kondo Hinako、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 189 ページ: 1276～1283
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2019.02.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correction to: In Vitro Seeding Activity of Glycoform-Deficient Prions from Variably Protease-Sensitive Prionopathy and Familial CJD Associated with PrPV180I Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Yuan J, Shen P, Abskharon R, Lang Y, Dang J, Adornato A, Xu L, Chen J, Feng J, Moudjou M, Kitamoto T, Lee HG, Kim YS, Langeveld J, Appleby B, Ma J, Kong Q, Petersen RB, Zou WQ, Cui L.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 56 ページ: 5470
  • DOI: 10.1007/s12035-019-1508-3
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ganglioside Synthase Knockout Reduces Prion Disease Incubation Time in Mouse Models (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Atsushi、Qi Zechen、Shimazaki Taishi、Munesue Yoshiko、Miyamoto Tomomi、Isoda Norikazu、Sawa Hirofumi、Aoshima Keisuke、Kimura Takashi、Mohri Shirou、Kitamoto Tetsuyuki、Yamashita Tadashi、Miyoshi Ichiro
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 189 ページ: 677～686
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.11.009
  • 査読あり