Charcot-Marie-Tooth病の分子遺伝学的アプローチによる病態解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02742
• 研究機関: 鹿児島大学
• 研究代表者: 高嶋 博 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (80372803)
• 研究分担者: 岡本 裕嗣 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (60709658) ; 橋口 昭大 鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 講師 (70760560)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: シャルコー・マリー・トゥース病 / 遺伝性ニューロパチー / ゲノム解析 / 遺伝子診断 / 遺伝性運動性ニューロパチー

研究実績の概要

Charcot-Marie-tooth病（CMT）は、遺伝子ニューパチーの中で最も代表的な頻度が高い疾患であり、正中神経の運動神経伝達速度によって脱髄型と軸索型に分類されている。これまで約100の原因遺伝子が報告されており、その臨床的複雑性および遺伝的多様性のために臨床診断による原因遺伝子推測は困難である。そこで今回、本邦のCMT疑いの1005症例を対象に次世代シークエンサーを用いてCMTの包括的遺伝子解析を実施し、これら症例の遺伝学的特徴について検討し、その結果を報告した。その結果1005例中、301例（30.0%）に病的変異を同定した。同定例における頻度はGJB1（21.9％）とMFN2（21.9％）が最も多く、次いでMPZ（16,9%）であった。脱髄型では45.7%の変異が同定され、同定例における頻度はGJB1（40.3％）が最も多く、MPZ（27.1％）と続いた。軸索型CMTでは同定率が22.9%と脱髄型と比較して低い。本研究により、本邦における大規模な包括的遺伝子解析によりCMTの遺伝子頻度を示し、国際誌に報告した。
また、新規の疾患の原因究明として、COA7遺伝子異常のニューロパチーを伴う脊髄小脳変性症をSCAN3と命名し、Blain誌に報告した。モデル動物による病態解析もおこなった。
加えて、MPZ遺伝子異常を持つ77例について、臨床的特徴、遺伝子学的分布、髄液所見、CK値などについて、詳細に分析しClin Genet誌に報告した。3年間で700名を越える遺伝性ニューロパチーの包括的遺伝子診断を行い、これまでの総計では2500名を突破した。年々、診断率は上がっている。疾患のプライマリーの原因である遺伝子の異常は今後とも継続して解析する事は、遺伝性ニューロパチーの病態解明や治療法開発にとって大変重要である。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic spectrum of Charcot-Marie-Tooth disease associated with myelin protein zero gene variants in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Ando M, Okamoto Y, Yoshimura A, Higuchi Y, Hashiguchi A, Shiga K, Hayashida A, Hatano T, Ishiura H, Mitsui J, Hattori N, Mizuno T, Nakagawa M, Tsuji S, Takashima H.
  • 雑誌名: Clin Genet. 巻: Mar;99(3) ページ: 359-375
  • DOI: 10.1111/cge.13881. Epub 2020 Nov 27.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phenotypic and molecular diversities of spinocerebellar ataxia type 2 in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Inada R, Hirano M, Oka N, Samukawa M, Saigoh K, Suzuki H, Udaka F, Hashiguchi A, Takashima H, Hamada Y, Nakamura Y, Kusunoki S.
  • 雑誌名: J Neurol. 巻: Feb 24 ページ: ー
  • DOI: 10.1007/s00415-021-10467-z.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features of inherited neuropathy with BSCL2 mutations in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara S, Okamoto Y, Tanabe H, Yoshimura A, Higuchi Y, Yuan JH, Hashiguchi A, Ishiura H, Mitsui J, Suwazono S, Oya Y, Sasaki M, Nakagawa M, Tsuji S, Ohya Y, Takashima H.
  • 雑誌名: J Peripher Nerv Syst. 巻: Jun;25(2) ページ: 125-131
  • DOI: 10.1111/jns.12369. Epub 2020 Mar 12.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of spastic paraplegia 48 with a novel mutation in the AP5Z1 gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Maruta K, Ando M, Otomo T, Takashima H.
  • 雑誌名: Rinsho Shinkeigaku. 巻: Aug 7;60(8) ページ: 543-548
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.60.cn-001419. Epub 2020 Jul 7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of motor and sensory polyneuropathy and respiratory failure with novel heterozygous mutation of the senataxin gene (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitao R, Honma Y, Hashiguchi A, Mizoguchi K, Takashima H, Komori T.
  • 雑誌名: Rinsho Shinkeigaku. 巻: Jul 31;60(7) ページ: 466-472
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.60.cn-001415. Epub 2020 Jun 13.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] KIF5A遺伝子変異を認めた若年性筋萎縮性側索硬化症の1例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 神田佳樹，湯治美佳，安藤匡宏，平松 有，田邊 肇，田代雄一，﨑山祐介，松浦英治，髙嶋 博
  • 学会等名: 第332回日本内科学会九州地方会
• [学会発表] 小脳性運動失調症と主徴としたコケイン症候群の姉妹例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 高橋信敬，三嶋崇靖，藤岡伸助，髙嶋 博，泉浩太郎，坪井義夫
  • 学会等名: 第231回日本神経学会九州地方会
• [学会発表] ニューロパチーの遺伝学最新の知見（シンポジウム 日本初 遺伝性神経筋疾患 最新の発見） (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋口雄二郎，橋口昭大，岡本裕嗣，髙嶋 博
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術総会
• [学会発表] 次世代シーケンサーを利用した神経感染症のショットガンメタゲノム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 﨑山佑介，吉村明子，湯地美佳，安藤匡宏，平松 有，田代雄一，樋口雄二郎，荒田 仁，松浦英治，髙嶋 博
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術総会
• [学会発表] 精神運動発達遅滞にてんかんと舞踏様運動を合併した GNAO1 変異によるてんかん性脳症の一例 (2020)
  • 著者名/発表者名: 久保純平，足立拓馬, 神田佳樹, 湯地美佳，安藤匡宏，平松 有, 田代雄一, 﨑山佑介，髙嶋 博
  • 学会等名: 第229回日本神経学会九州地方会
• [図書] 難病と在宅ケア (2021)
  • 著者名/発表者名: 樋口雄二郎，髙嶋 博
  • 総ページ数: 46-51
  • 出版者: 日本プランニングセンター
• [図書] 生体の科学 (2020)
  • 著者名/発表者名: 樋口雄二郎，髙嶋 博
  • 総ページ数: 394-395
  • 出版者: 医学書院