免疫性神経疾患における脂質２分子の複合体に対する自己抗体の解析と病因的意義の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02745
• 研究機関: 近畿大学
• 研究代表者: 楠 進 近畿大学, 医学部, 教授 (90195438)
• 研究分担者: 桑原 基 近畿大学, 医学部, 講師 (40460860) ; 宮本 勝一 近畿大学, 医学部, 准教授 (50388526)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 免疫性神経疾患 / 自己抗体 / 糖脂質 / 脂質複合体 / ガングリオシド

研究実績の概要

近年われわれは、単独の糖脂質ではなく二種類の糖脂質の混合抗原を特異的に認識する抗体を急性期ギラン・バレー症候群（GBS）患者血中に見出し糖脂質複合体抗体と名付けた。本研究では、糖脂質抗体の解析をさらにすすめ、糖脂質のみでなく糖脂質とリン脂質やコレステロールの混合抗原に特異的な自己抗体を、リピッドアレイ法を用いて網羅的に検討し、一方で人工的に合成した糖脂質のhomodimerに対する反応性も検討する。今年度のリピッドアレイ法による検討では、脱髄型ニューロパチーであるAIDPやCIDPにおいて、高頻度にコレステロールとgalactocerebroside (Gal-C)やsulfatideとの混合抗原に対して強い抗体活性が認められた。Gal-Cやsulfatideはミエリンの抗原であり、これらの抗体の病態への関与が考えられる。一方、GD1bに対するIgG抗体陽性のGBS血清についてGD1b dimerに対する抗体活性を検討したところ、GD1b dimerに対してGD1b単独に対するよりも強く反応しGD1b dimer特異的と考えられる抗体陽性の症例は、消化器感染後が多く運動失調は少なかった。これらは従来のGD1b特異的抗体の特徴とは異なるものであった。またdimer特異的抗体陽性例ではGM1との交差反応がみられる場合が多かった。これらの結果から、dimerを形成することによるGD1b糖鎖の立体構造の変化が示唆された。複合体については詳細な検討をさらにすすめる予定である。さらにインフルエンザ感染後のGBS（GBS-I）およびGBS関連疾患（GBSRD-I）についても検討した。その結果、GBSRD-Iではフィッシャー症候群の頻度が高く、GQ1b抗体の陽性率が高いことがわかった。またGBS-Iでは脱髄型の頻度が高く、脳神経障害や運動失調の頻度が高いことがわかった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

脂質複合体に対する抗体測定により、従来標的抗原が不明の例が多かった脱髄性ニューロパチーの標的抗原候補がみつかった。また糖脂質のhomodimerに対する抗体活性の検討も順調にすすんでいる。

今後の研究の推進方策

今後、見出された新たな抗体について陽性例の臨床的特徴を解析して、病因的意義の解明につなげていく。また標的抗原を用いた動物モデル作成も計画している。

研究成果

• [国際共同研究] University of Milan(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: University of Milan
• [雑誌論文] Association of variability in antibody binding affinity with a clinical course of anti-MAG neuropathy (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui Taro、Hamada Yukihiro、Kuwahara Motoi、Morise Jyoji、Oka Shogo、Kaida Kenichi、Kusunoki Susumu
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 339 ページ: 577127～577127
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2019.577127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complement deposition and macrophage-induced demyelination in CIDP with anti-LM1 antibodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Koike Haruki、Ikeda Shohei、Fukami Yuki、Nishi Ryoji、Kawagashira Yuichi、Iijima Masahiro、Nakamura Tomohiko、Kuwahara Motoi、Kusunoki Susumu、Katsuno Masahisa、Sobue Gen
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 408 ページ: 116509～116509
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.116509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Guillain-Barre syndrome and related diseases after influenza virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamana Masaki、Kuwahara Motoi、Fukumoto Yuta、Yoshikawa Keisuke、Takada Kazuo、Kusunoki Susumu
  • 雑誌名: Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation 巻: 6 ページ: e575～e575
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000000575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multifocal nodular hypertrophy of trigeminal nerve in multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara Motoi、Numoto Isao、Kusunoki Susumu
  • 雑誌名: Neurology - Neuroimmunology Neuroinflammation 巻: 6 ページ: e553～e553
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000000553
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Current treatment practice of Guillain-Barre syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Verboon Christine、Doets Alex Y.、Galassi Giuliana、Davidson Amy、Waheed Waqar、Pereon Yann、Shahrizaila Nortina、Kusunoki Susumu、Lehmann Helmar C.、Harbo Thomas、Monges Soledad、Van den Bergh Peter、Willison Hugh J.、Cornblath David R.、Jacobs Bart C.、on behalf of the IGOS Consortium
  • 雑誌名: Neurology 巻: 93 ページ: e59～e76
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000007719
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Second IVIg course in Guillain-Barre syndrome with poor prognosis: the non-randomised ISID study (2019)
  • 著者名/発表者名: Verboon C, van den Berg B, Cornblath DR, Venema E, Gorson KC, Lunn MP, Lingsma H, Van den Bergh P, Harbo T, Bateman K, Pereon Y, Sindrup SH, Kusunoki S, Miller J, Islam Z, Hartung HP, Chavada G, Jacobs BC, Hughes RAC, van Doorn PA; IGOS Consortium.
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 91 ページ: 113～121
  • DOI: 10.1136/jnnp-2019-321496
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnosis and management of Guillain-Barre syndrome in ten steps (2019)
  • 著者名/発表者名: Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA, Bateman K, Ferreira MLB, Cornblath DR, van Doorn PA, Dourado ME, Hughes RAC, Islam B, Kusunoki S, Pardo CA, Reisin R, Sejvar JJ, Shahrizaila N, Soares C, Umapathi T, Wang Y, Yiu EM, Willison HJ, Jacobs BC.
  • 雑誌名: Nature Reviews Neurology 巻: 15 ページ: 671～683
  • DOI: 10.1038/s41582-019-0250-9
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 免疫性ニューロパチー抗糖脂質抗体；これまでとこれから (2019)
  • 著者名/発表者名: 楠 進
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗GQ1b関連抗体陽性Bickerstaff脳幹脳炎の臨床的特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 吉川恵輔、桑原基、森川みゆき、楠 進
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Guillain-Barre syndrome and related diseases after influenza virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamana M, Kuwahara M, Kusunoki S
  • 学会等名: PNS Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical subtypes and anti-glycolipid antibodies in chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara M, Matsui T,Yoshikawa K, Yamana M,Fukumoto Y, Kaida K, Kusunoki S
  • 学会等名: PNS Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Association between anti-ganglioside antibodies and prognostic markers in Guillain-Barre syndorome (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi Y, Kuwahara M, Sonoo M, Kuwabara S, Yokota T, Nomura K, Chiba A, Kaji R, Kanda T, Kaida K, Ikeda S, Mutoh T, Yamasaki R, Takashima H, Matsui M, Nishiyama K, Sobue G, Kusunoki S
  • 学会等名: PNS Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Different clinical findings between anti-GQ1b antibody-positive and -negative Bickerstaff Brainstem Encephalitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Morikawa M, Kuwahara M, Kusunoki S
  • 学会等名: PNS Annual Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 慢性炎症性脱髄性多発根ニューロパチーにおける臨床病型と自己抗体 (2019)
  • 著者名/発表者名: 桑原 基、松井太郎、吉川恵輔、山名正樹、福本雄太、海田賢一、楠 進
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会