2018 年度実績報告書

発達障害の病態解明・治療法開発に資するPET分子イメージングプローブの開発

研究課題

研究課題/領域番号	18H02764
研究機関	福井大学
研究代表者	清野泰福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 教授 (50305603)
研究分担者	牧野顕福井大学, 高エネルギー医学研究センター, 准教授 (00566226) 小俣直人福井大学, 学術研究院医学系部門, 客員教授 (30334832) 徳永雄次福井大学, 学術研究院工学系部門, 教授 (80250801)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2022-03-31
キーワード	PET / 発達障害 / 分子イメージング / ノルエピネフリン・トランスポータ / オキシトシン受容体
研究実績の概要	発達障害の子どもは、学校・社会生活において困難を抱えており、親や支援者を含め社会全体で解決する必要がある。しかし、発達障害の原因は未だ明らかとなっておらず、有効な治療法がないのが現状である。その中でも特に注意欠陥・多動性障害（ADHD）と自閉症スペクトラム障害（ASD）の病態解明や新規治療法の開発が社会的に求められている。そこで、この社会的要請に応えるためにはPET分子イメージング法が有効であると考え、「ADHDやASDの病態解明や新規治療法の開発に最適なプローブは何か」という学術的な問いを設定し、これを解明するための計画を策定した。具体的には、それぞれの障害との関連が報告されているノルエピネフリントランスポータ（NET）とオキシトシン受容体(OXTR)をイメージングするプローブを合成し、その有効性について評価し、最適なプローブを開発することを目的とする。本年度はNETプローブとしてF-18を導入したプローブの設計を行い、その非放射性体の合成を行い、そのプローブのNETに対する親和性を検討した。その結果、NETに対して非常に高い親和性を有していることが確認できた。次年度にF-18標識法の検討を行い、放射性プローブとしての性質を検討する予定である。 OXTRプローブとしては、既存のアンタゴニストを母体化合物として２種類の化合物の合成を行った。またこの化合物のOXTRへの親和性を測定するためにOXTRと３種類のバソプレッシン受容体をそれぞれ安定的に発現する細胞株の作製を開始した。次年度にこの安定細胞株を作製した後に、合成した化合物の親和性と選択性を確認する予定である。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 3: やや遅れている理由 NETプローブに関しては、F-18標識法の検討まで行いたかったが、そこまで到達できなかった。 OXTRプローブに関しては、OXTRと３種類のバソプレッシン受容体を安定的に発現する細胞株の作製時に、遺伝子を導入した細胞での発現量が低いという結果になり、進捗がやや遅れている。ただし、導入する遺伝子の準備はできているので、導入する細胞を精査し、作製を進めて行く予定である。
今後の研究の推進方策	NETプローブに関しては、これまでにnisoxetineおよびreboxetine骨格の化合物におけるNET結合に重要な部位を見いだしてきた。戦略１：NETとの結合に重要な部位に、F-18を直接導入あるいは生体内脱フッ素反応に強い官能基を導入する、戦略２：NETとの結合に関連しない脱フッ素反応を受けにくい部位にF-18を導入するという２つの戦略により、候補プローブを合成する。戦略１に関してはある程度進んでいるのでこのまま進め、戦略２についても設計合成を行って行く。 OXTRイメージングプローブに関しては、最適な母体化合物が存在せず、導入する最適な放射性核種も決定していないのが現状である。そこで放射性核種としてはC-11、F-18、Br-76などのPET核種を導入した候補プローブを設計、合成する。C-11標識プローブに関しては、最近報告された OXTRに結合する数種類の化合物を母体化合物とし、その構造を変化させずにC-11を導入したプローブを設計・合成したので、これらのプローブは標識法を確立後、in vivo評価を行い、その有効性を確認する。F-18、Br-76プローブに関しては、C-11プローブと同じ母体化合物にこれらの核種を導入したプローブを設計・合成を行ったので、続くin vitro評価によりOXTRに対する高親和性化合物を探索する戦略をとることとする。 OXTRのin vitro評価のための適切なassay系が存在しないので、OXTR発現細胞の作製を最優先に進めて行く。候補化合物合成後は、候補プローブの脂溶性や安定性などの物理化学的な性質から、NETおよびOXTRに対する親和性および選択性を検討することにより、候補プローブの基礎的な性質を評価する。