神経原線維変化とアストログリオーシスの選択的描出によるアルツハイマー病の病態解明

2018 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02771
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 岡村 信行 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アストロサイト / タウ / PET

研究実績の概要

活性化したアストロサイトやミクログリアによってもたらされる神経炎症は、神経変性疾患の発病機序の一つとして示唆されてきた。反応性アストロサイトの非侵襲的イメージングは、アルツハイマー病の新規治療薬開発における画像バイオマーカーとして期待できる。本年度は反応性アストロサイトに高発現するモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を標的とした新規PETプローブを実用化するため、候補化合物の前臨床評価を実施した。新規プローブ候補化合物SMBT-1はMAO-Bへの高い結合親和性を示した。またMAO-Aやその他の酵素、受容体、トランスポーターなどとの結合親和性は低く、老人斑や神経原線維変化などのミスフォールディング蛋白病変への結合性も認めなかった。SMBT-1の18F標識体は、マウスへの静脈内投与後に[18F]THK5351を上回る優れた体内動態を示した。またSMBT-1は急性毒性試験において臨床応用可能な安全域を有していた。
アルツハイマー病における神経原線維変化を検出するタウPETプローブの開発が国内外で進められてきたが、既存のプローブにはオフターゲット結合が存在し、体内動態も満足な性能が得られていない。そこでタウ病理像への選択性に優れた新規PETプローブを開発するため、化合物の探索を行った。その結果、タウ病変に対して優れた結合親和性、結合選択性を示す新規化合物群を新たに見出した。その化合物の一つは既存のタウPETプローブよりも優れた体内動態特性を示し、有力なタウPETプローブの候補化合物と考えられた。今後、周辺化合物の評価を行い、化合物の最適化を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

反応性アストロサイトを検出する新規プローブに関しては当初の予定通り、前臨床評価を完了し、実用化間近の段階にある。また次世代タウプローブの開発においても有力なプローブ候補化合物の発見に至っており、順調に進行している。

今後の研究の推進方策

反応性アストロサイトを画像化するPETプローブはモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を標的としている。In vivoでのプローブの結合選択性を評価するためにはMAO-B阻害薬を用いたブロッキング研究が必要とされるため、海外での臨床研究を実施する計画である。次世代タウプローブに関してはすでに基本骨格が固まっており、側鎖の構造の改変によって更なる高性能化を図る予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Association of deposition of tau and amyloid-β proteins with structural connectivity changes in cognitively normal older adults and Alzheimer’s disease spectrum patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto Yoko、Sone Daichi、Maikusa Norihide、Okamura Nobuyuki、Furumoto Shozo、Kudo Yukitsuka、Ogawa Masayo、Takano Harumasa、Yokoi Yuma、Sakata Masuhiro、Tsukamoto Tadashi、Kato Koichi、Sato Noriko、Matsuda Hiroshi
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 8 ページ: e01145～e01145
  • DOI: 10.1002/brb3.1145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the Precuneus/Posterior Cingulate Cortex Is Significant for the Development of Alzheimer’s Disease: A PET (THK5351, PiB) and Resting fMRI Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokoi T, Watanabe H, Yamaguchi H, Bagarinao E, Masuda M, Imai K, Ogura A, Ohdake R, Kawabata K, Hara K, Riku Y, Ishigaki S, Katsuno M, Miyao S, Kato K, Naganawa S, Harada R, Okamura N, Yanai K, Yoshida M, Sobue G
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 10 ページ: 304
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00304
  • 査読あり
• [雑誌論文] Investigation of the quantitative accuracy of low-dose amyloid and tau PET imaging (2018)
  • 著者名/発表者名: Nai Ying-Hwey、Watanuki Shoichi、Tashiro Manabu、Okamura Nobuyuki、Watabe Hiroshi
  • 雑誌名: Radiological Physics and Technology 巻: 11 ページ: 451～459
  • DOI: 10.1007/s12194-018-0485-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging Protein Misfolding in the Brain Using β-Sheet Ligands (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada Ryuichi、Okamura Nobuyuki、Furumoto Shozo、Yanai Kazuhiko
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: 12 ページ: 585
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00585
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting metals rescues the phenotype in an animal model of tauopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Sedjahtera Amelia、Gunawan Lydia、Bray Lisa、Hung Lin Wai、Parsons Jack、Okamura Nobuyuki、Villemagne Victor L.、Yanai Kazuhiko、Liu Xiang M.、Chan Jacky、Bush Ashley I.、Finkelstein David I.、Barnham Kevin J.、Cherny Robert A.、Adlard Paul A.
  • 雑誌名: Metallomics 巻: 10 ページ: 1339～1347
  • DOI: 10.1039/c8mt00153g
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] [18F]THK-5351 PET imaging in early-stage semantic variant primary progressive aphasia: a report of two cases and a literature review (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Ryota、Hayashi Hiroshi、Kawakatsu Shinobu、Ishiki Aiko、Okamura Nobuyuki、Arai Hiroyuki、Otani Koichi
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 18 ページ: 109
  • DOI: 10.1186/s12883-018-1115-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dissociation of Tau Deposits and Brain Atrophy in Early Alzheimer’s Disease: A Combined Positron Emission Tomography/Magnetic Resonance Imaging Study (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto Yoko、Sone Daichi、Imabayashi Etsuko、Maikusa Norihide、Okamura Nobuyuki、Furumoto Shozo、Kudo Yukitsuka、Ogawa Masayo、Takano Harumasa、Yokoi Yuma、Sakata Masuhiro、Tsukamoto Tadashi、Kato Koichi、Sato Noriko、Matsuda Hiroshi
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 10 ページ: 223
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Visualization of ischemic stroke-related changes on 18F-THK-5351 positron emission tomography (2018)
  • 著者名/発表者名: Huang Kuo-Lun、Hsu Jung-Lung、Lin Kun-Ju、Chang Chien-Hung、Wu Yi-Ming、Chang Ting-Yu、Chang Yeu-Jhy、Liu Chi-Hung、Ho Meng-Yang、Wey Shiaw-Pyng、Yen Tzu-Chen、Okamura Nobuyuki、Hsiao Ing-Tsung、Lee Tsong-Hai
  • 雑誌名: EJNMMI Research 巻: 8 ページ: 62
  • DOI: 10.1186/s13550-018-0417-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IgLON5: A case with predominant cerebellar tau deposits and leptomeningeal inflammation (2018)
  • 著者名/発表者名: Schoberl Florian、Levin Johannes、Remi Jan、Goldschagg Nicolina、Eren Ozan、Okamura Nobuyuki、Unterrainer Marcus、Rominger Axel、Albert Nathalie、Brendel Matthias
  • 雑誌名: Neurology 巻: 91 ページ: 180～182
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000005859
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neuroimaging-pathological correlations of [18F]THK5351 PET in progressive supranuclear palsy (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiki Aiko、Harada Ryuichi、Kai Hideaki、Sato Naomi、Totsune Tomoko、Tomita Naoki、Watanuki Shoichi、Hiraoka Kotaro、Ishikawa Yoichi、Funaki Yoshihito、Iwata Ren、Furumoto Shozo、Tashiro Manabu、Sasano Hironobu、Kitamoto Tetsuyuki、Kudo Yukitsuka、Yanai Kazuhiko、Furukawa Katsutoshi、Okamura Nobuyuki、Arai Hiroyuki
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica Communications 巻: 6 ページ: 53
  • DOI: 10.1186/s40478-018-0556-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of 18F-T807 and 18F-THK5117 PET in a Mouse Model of Tau Pathology (2018)
  • 著者名/発表者名: Brendel Matthias、Yousefi Behrooz H.、Blume Tanja、Herz Michael、Focke Carola、Deussing Maximilian、Peters Finn、Lindner Simon、von Ungern-Sternberg Barbara、Drzezga Alexander、Bartenstein Peter、Haass Christian、Okamura Nobuyuki、Herms Jochen、Yakushev Igor、Rominger Axel
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 10 ページ: 174
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] S-[18F]THK-5117-PET and [11C]PIB-PET Imaging in Idiopathic Normal Pressure Hydrocephalus in Relation to Confirmed Amyloid-β Plaques and Tau in Brain Biopsies (2018)
  • 著者名/発表者名: Leinonen V, Rauramaa T, Johansson J, Bottelbergs A, Tesseur I, van der Ark P, Pemberton D, Koivisto Anne M., Jskelinen Juha E., Hiltunen M, Herukka Sanna-Kaisa, Blennow K, Zetterberg H, Jokinen P, Rokka J, Helin S, Haaparanta-Solin M, Solin O, Okamura N, Kolb Hartmuth C., Rinne Juha O.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 64 ページ: 171～179
  • DOI: 10.3233/JAD-180071
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dual tracer tau PET imaging reveals different molecular targets for 11C-THK5351 and 11C-PBB3 in the Alzheimer brain (2018)
  • 著者名/発表者名: Chiotis Konstantinos、Stenkrona Per、Almkvist Ove、Stepanov Vladimir、Ferreira Daniel、Arakawa Ryosuke、Takano Akihiro、Westman Eric、Varrone Andrea、Okamura Nobuyuki、Shimada Hitoshi、Higuchi Makoto、Halldin Christer、Nordberg Agneta
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 45 ページ: 1605～1617
  • DOI: 10.1007/s00259-018-4012-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Quantitative evaluation of tau PET tracers 18F-THK5351 and 18F-AV-1451 in Alzheimer’s disease with standardized uptake value peak-alignment (SUVP) normalization (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen Jingyun、Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative、Li Yi、Pirraglia Elizabeth、Okamura Nobuyuki、Rusinek Henry、de Leon Mony J.
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging 巻: 45 ページ: 1596～1604
  • DOI: 10.1007/s00259-018-4040-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The development and validation of tau PET tracers: current status and future directions (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamura Nobuyuki、Harada Ryuichi、Ishiki Aiko、Kikuchi Akio、Nakamura Tadaho、Kudo Yukitsuka
  • 雑誌名: Clinical and Translational Imaging 巻: 6 ページ: 305～316
  • DOI: 10.1007/s40336-018-0290-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] PET imaging of neuropathology in Alzheimer’s disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamura Nobuyuki
  • 学会等名: 3th International Symposium on Molecular Imaging, Havana, Cuba
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Toward the development of novel imaging agents for protein misfolding diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamura Nobuyuki
  • 学会等名: 2018 International Conference on Neurodegenerative Disorders, CGMH
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Potential application of 18F-THK5351 and its derivatives for PET imaging of astrogliosis in human brain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okamura Nobuyuki、Harada Ryuichi
  • 学会等名: AAIC 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 認知症の画像診断の最先端 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行、原田龍一
  • 学会等名: 第33回日本老年精神医学会
  • 招待講演
• [学会発表] Development of PET tracers for imaging amyloid, tau and gliosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行、原田龍一
  • 学会等名: 第58回日本核医学会学術集会
• [産業財産権] モノアミンオキシダーゼBイメージングプローブ (2018)
  • 発明者名: 原田龍一、古本祥三、工藤幸司、岡村信行
  • 権利者名: 国立大学法人東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2018-148863