神経原線維変化とアストログリオーシスの選択的描出によるアルツハイマー病の病態解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 18H02771
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 岡村 信行 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
• 研究期間 (年度): 2018-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: アルツハイマー病 / アストロサイト / タウ / PET

研究実績の概要

活性化グリア細胞の増生によって特徴づけられる神経炎症は、アルツハイマー病の発症や病態形成に深く関与する。我々は反応性アストロサイトを生体画像化する目的で、反応性アストロサイトに高発現しているモノアミン酸化酵素B（MAO-B）を検出するPETプローブ[18F]SMBT-1を開発した。これまでの前臨床研究の結果、[18F]SMBT-1の優れた結合特性、動態、安全性が確認されたことから、健常高齢者とアルツハイマー病患者を対象とした臨床研究を豪州メルボルン大学と東北大学で実施した。[18F]SMBT-1は投与後速やかに脳内へ移行し、健常人では生理的に存在するMAO-Bの脳内分布に一致した集積分布を示した。ブロッキング研究の結果、[18F]SMBT-1の結合はMAO-B阻害薬によって阻害されたことから、MAO-Bとの高い結合選択性が確認された。アルツハイマー病患者では、大脳皮質におけるSMBT-1の集積が健常高齢者に比べて有意に上昇していたことから、アルツハイマー病におけるアストログリオーシスの関与が示唆された。
上記研究と並行して、オフターゲット結合が少ない新規タウPETプローブの開発を進め、新規プローブ候補化合物[18F]SNFT-1を開発した。[18F]SNFT-1はPHFタウへの高い結合親和性、結合選択性、優れた脳移行性を示したことから、有力なタウPETプローブの候補化合物と考えられた。臨床研究への準備を進めるため、東北大学に設置されている既存の多目的合成装置を用いて、[18F]SNFT-1の自動標識合成装置のセットアップを行った。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

コロナ禍の影響で臨床研究の被検者確保が難航したものの、反応性アストロサイトを画像化する新規プローブ[18F]SMBT-1の臨床研究を実施できている。次世代タウプローブの有力候補化合物の開発にも成功し、自動標識合成装置のセットアップを進めることができた。

今後の研究の推進方策

[18F]SMBT-1の臨床研究を継続し、その臨床的有用性を評価する予定である。また新規タウPETプローブを用いた臨床研究への準備を進める計画である。

研究成果

• [国際共同研究] メルボルン大学(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: メルボルン大学
• [雑誌論文] 18F-SMBT-1: A Selective and Reversible PET Tracer for Monoamine Oxidase-B Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada Ryuichi、Hayakawa Yoshimi、Ezura Michinori、Lerdsirisuk Pradith、Du Yiqing、Ishikawa Yoichi、Iwata Ren、Shidahara Miho、Ishiki Aiko、Kikuchi Akio、Arai Hiroyuki、Kudo Yukitsuka、Yanai Kazuhiko、Furumoto Shozo、Okamura Nobuyuki
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: 62 ページ: 253～258
  • DOI: 10.2967/jnumed.120.244400
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Heterogeneous Subtypes of Mild Cognitive Impairment Using Cluster Analyses Based on PET Imaging of Tau and Astrogliosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee Hyun Jeong、Lee Eun-Chong、Seo Seongho、Ko Kwang-Pil、Kang Jae Myeong、Kim Woo-Ram、Seo Ha-Eun、Lee Sang-Yoon、Lee Yeong-Bae、Park Kee Hyung、Yeon Byeong Kil、Okamura Nobuyuki、Na Duk L.、Seong Joon-Kyung、Noh Young
  • 雑誌名: Frontiers in Aging Neuroscience 巻: 12 ページ: 615467
  • DOI: 10.3389/fnagi.2020.615467
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and pharmacokinetic characterisation of a fluorine-18 labelled brain shuttle peptide fusion dimeric affibody (2021)
  • 著者名/発表者名: Morito Takahiro、Harada Ryuichi、Iwata Ren、Du Yiqing、Okamura Nobuyuki、Kudo Yukitsuka、Yanai Kazuhiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 ページ: 2588
  • DOI: 10.1038/s41598-021-82037-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of 2-pyrrolopyridinylquinoline derivatives as selective tau PET tracers for the diagnosis of Alzheimer's disease (2021)
  • 著者名/発表者名: Lerdsirisuk Pradith、Harada Ryuichi、Hayakawa Yoshimi、Shimizu Yuki、Ishikawa Yoichi、Iwata Ren、Kudo Yukitsuka、Okamura Nobuyuki、Furumoto Shozo
  • 雑誌名: Nuclear Medicine and Biology 巻: 93 ページ: 11～18
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2020.10.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] 18F-THK5351 PET imaging in patients with progressive supranuclear palsy: associations with core domains and diagnostic certainty (2020)
  • 著者名/発表者名: Hsu Jung-Lung、Chen Shih-Hsin、Hsiao Ing-Tsung、Lu Chin-Song、Yen Tzu-Chen、Okamura Nobuyuki、Lin Kun-Ju、Weng Yi-Hsin
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 ページ: 19410
  • DOI: 10.1038/s41598-020-76339-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Investigation of reactive astrogliosis effect on post-stroke cognitive impairment (2020)
  • 著者名/発表者名: Huang Kuo-Lun、Hsiao Ing-Tsung、Ho Meng-Yang、Hsu Jung-Lung、Chang Yeu-Jhy、Chang Ting-Yu、Liu Chi-Hung、Chang Chien-Hung、Wu Yi-Ming、Wu Kuan-Yi、Wey Shiaw-Pyng、Yen Tzu-Chen、Okamura Nobuyuki、Lee Tsong-Hai、Lin Kun-Ju
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 17 ページ: 308
  • DOI: 10.1186/s12974-020-01985-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] [18F]THK5351 PET Imaging in Patients with Mild Cognitive Impairment (2020)
  • 著者名/発表者名: Jeong Hye Jin、Lee Hyon、Lee Sang-Yoon、Seo Seongho、Park Kee Hyung、Lee Yeong-Bae、Shin Dong Jin、Kang Jae Myeong、Yeon Byeong Kil、Kang Seung-Gul、Cho Jaelim、Seong Joon-Kyung、Okamura Nobuyuki、Villemagne Victor L.、Na Duk L.、Noh Young
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neurology 巻: 16 ページ: 202～214
  • DOI: 10.3988/jcn.2020.16.2.202
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Evaluation of the novel 18F-labeled PET tracer SMBT-1 for imaging astrogliosis in Alzheimer’s disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Dore V, Furumoto S, Mulligan R, Kudo Y, Krishnadas N, Huang K, Yanai K, Rowe CC, Villemagne VL.
  • 学会等名: SNMMI 2020 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 反応性アストロサイトのPETイメージング (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第39回日本認知症学会学術集会
• [学会発表] アミロイド・タウPETの現状と新規プローブ開発 (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第38回日本神経治療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 反応性アストロサイトのPETイメージング (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第61回日本神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Assessment of reactive astrogliosis in patients with Alzheimer’s disease using novel PET tracer 18F-SMBT-1. (2020)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行、原田龍一、Vincent Dore、古本祥三、Rachel Mulligan、工藤幸司、Natasha Krishnadas、Kun Huang、谷内一彦、Christopher C Rowe、Victor L Villemagne
  • 学会等名: Neuroscience 2020