2019 年度実績報告書

神経変性疾患の創薬標的たるマイクログリア特異的発現分子のPETイメージングの開発

研究課題

研究課題/領域番号	18H02776
研究機関	国立研究開発法人国立長寿医療研究センター
研究代表者	木村泰之国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (20423171)
研究分担者	池沼宏国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, その他部局等, 研究技術員 (10751159) 小縣綾国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 研究員 (10805857) 鈴木弘美名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (30340269) 古山浩子岐阜大学, 工学部, 准教授 (50402160) 加藤隆司国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 室長 (60242864) 季斌国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所脳機能イメージング研究部, 主任研究員(任常) (80392223) 鈴木正昭国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 認知症先進医療開発センター, 研究員 (90093046) 外山宏藤田医科大学, 医学部, 教授 (90247643)
研究期間 (年度)	2018-04-01 – 2021-03-31
キーワード	ミクログリア / 神経炎症 / アルツハイマー病 / 陽電子断層撮像法 / PET
研究実績の概要	本研究の目的は、マイクログリアに特異的に発現し、創薬標的として有望とされる二つの分子を可視化する新規PETリガンドの評価・開発を行い、神経変性疾患の新規治療法開発に役立てることである。ミクログリアに特異的に発現する分子を標的とした新たなPETリガンドとして、昨年度に[11C]NCGG401の標識合成法を確立し、その有効性評価を引き続き行った。まず、急性炎症モデルとして右線条体にリポ多糖を投与したラットに[11C]NCGG401を尾静脈投与し、PET撮像を実施した。その結果、[11C]NCGG401は投与側線条体において、対側に比べてわずかに高い取り込みを認め、非標識NCGG401の前投与によって、その左右差は消失した。次に、アカゲザルでのPET評価において、[11C]NCGG401の良好な脳移行性を確認したが、非標識体前投与による明らかな阻害効果は認めなかった。さらに、結合阻害試験では、ヒトCSF1R過剰発現lysateおよびマウスミクログリア細胞株に高い親和性を認め、オートラジオグラフィーでは脳組織に僅かながら特異結合を認めた。以上の結果より、[11C]NCGG401は標的分子への結合特異性を有し、ミクログリアイメージング用PETリガンドとして限定的なものの有用である可能性が示唆された。また、別の新たな標的に対するPETリガンドとして、[11C]NCGG502の標識合成法を確立し、その有効性評価を行った。健常ラットに[11C]NCGG502を尾静脈投与し、PET撮像を実施したところ、良好な脳移行性を認めたが、明らかな特異結合は認めなかった。
現在までの達成度 (区分)	現在までの達成度 (区分) 2: おおむね順調に進展している理由本年度は、ミクログリアに特異的に発現する分子を標的とした新たなPETリガンドとして、[11C]NCGG401の有効性評価をほぼ終了した。また、別の新たな標的に対するPETリガンド [11C]NCGG502の有効性評価も計画通り進捗している。
今後の研究の推進方策	[11C]NCGG401については、今後、臨床評価に向けて、安全性試験を実施する予定である。また、 [11C]NCGG502については、リガンドの親和性の種差の可能性が示唆されたため、サルにおける評価を継続する。

研究成果
(2件)

すべて学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)

[学会発表] PET imaging of colony stimulating factor 1 receptor in rat brains.2019
- 著者名/発表者名
  Ogata A, Kimura Y, Yamada T, Ichise M, Ikenuma H, Abe J, Koyama H, Suzuki M, Kato T, Ito K.
- 学会等名
  Brain & Brain PET 2019,
- 国際学会
[学会発表] Colony stimulating factor 1 receptorを標的としたミクログリア特異的PETイメージングの開発2019
- 著者名/発表者名
  小縣綾、木村泰之、山田貴史、市瀬正則、阿部潤一郎、池沼宏、古山浩子、鈴木正昭、加藤隆司、伊藤健吾
- 学会等名
  第59回日本核医学会学術総会