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2020 年度 実績報告書

GABA持続抑制不全の多様性がもたらすアンジェルマン症候群の病態解明と治療法開発

研究課題

研究課題/領域番号 18H02777
研究機関北海道大学

研究代表者

江川 潔  北海道大学, 医学研究院, 助教 (40450829)

研究分担者 岡野 栄之  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (60160694)
研究期間 (年度) 2018-04-01 – 2021-03-31
キーワードアンジェルマン症候群 / GABA
研究実績の概要

2021年度までに、ASマウスにおいて、皮質・海馬のGABA持続抑制が減少しているのに対し、視床皮質投射ニューロンでは減弱がみられない、という領域特異的なGABA持続抑制機能不全が存在することを明らかにした。今回その機序として皮質、海馬、視床のGABAトランスポーター1発現の差異を免疫生化学的手法をもちいて検証した。GABAトランスポーター1はGABAを再取り込みすることでシナプス外GABA量を調整し、GABA持続抑制を規定している。ASマウスでの皮質・海馬ではGABAトランスポーター1の発現が亢進していると予想したが、ウエスタンブロット法にて検討したところ明確な差を確認できなかった。今後免疫染色的手法をもちいて検証する予定である。
GABA作動性抑制はクロライドの流入出によってなされるため細胞内クロライド濃度も抑制を規定する重要な因子である。細胞内クロライド濃度を規定するカチオンクロライド共輸送体、NKCC1、KCC2の発現をウエスタンブロット法にて検討し、ASマウスではKCC2が減少、NKCC1が過剰となっていることを明らかにした。一方でグラミシジン穿孔パッチクランプによる細胞内クロライド濃度の評価では有意な差をみとめなかった。海馬神経細胞におけるGABA持続抑制の減少が、カチオンクロライド共輸送体発現破綻による細胞内クロライド濃度上昇を補填している可能性が考えられた。NKCC1の阻害剤ブメタニドを慢性的に腹腔内投与するとASマウスの認知機能が改善し、てんかん発作の閾値も減少した。細胞内クロライド濃度が平均としては保たれていても、カチオンクロライド共輸送体の障害は脳機能障害につながることが示唆された。GABA作動性抑制の機能不全が関与するあらたなメカニズムとして論文に報告した。

現在までの達成度 (段落)

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (1件)

すべて 2023

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] Imbalanced expression of cation-chloride cotransporters as a potential therapeutic target in an Angelman Syndrome mouse model2023

    • 著者名/発表者名
      江川 潔、渡部美穂、白石秀明、佐藤大介、高橋幸利、西尾妙織、福田敦夫
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: - ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41598-023-32376-z

    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2023-12-25  

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