| 研究課題/領域番号 |
18H02787
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
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研究代表者 |
中川 修 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40283593)
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| 研究分担者 |
渡邉 裕介 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (20562333)
浦崎 明宏 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (40550083)
劉 孟佳 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (50826922)
LAMRI LYNDA 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, リサーチフェロー (90883984)
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| 研究期間 (年度) |
2018-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | 先天性心血管疾患 / 遺伝性血管病 / シグナル伝達 / 内皮細胞 / 心筋細胞 / 遺伝子組換えマウス |
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| 研究実績の概要 |
血管発生・形態形成を制御するシグナル伝達機構の異常は先天性心疾患および遺伝性血管病の原因となり、虚血性疾患や癌などの疾患における成体病的血管新生においても重要である。私たちはヒト先天性心疾患および遺伝性血管病、あるいは多様な病的血管新生において重要な意義を有するNotchおよびALK1シグナル伝達系の下流ターゲット因子として、Hey転写因子ファミリー・Tmem100膜タンパク質・Sgk1リン酸化酵素などを同定し、その発現制御機構や機能メカニズムの解析を行ってきた。これまでに上記遺伝子の欠損マウスは重篤な心血管形成異常を引き起こすことが明らかになっており、これら遺伝子のヒトにおける意義も注目されている。例えば、Notchシグナル伝達系で働く遺伝子の変異は脳小血管病CADASILやAlagille症候群の原因となり、ALK1グナル関連遺伝子の変異は遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT、オスラー病）の原因、肺動脈性肺高血圧症の素因として重要である。今回の研究では、遺伝子組換えマウスモデルと分子生物学的手法を用いて、これらNotchシグナル・ALK1シグナルの下流ターゲット因子について、その上流発現制御機構と機能メカニズムを明らかにすることを試みた。その結果、Hey1・Hey2・Tmem100・Sgk1の心血管特異的発現を規定するエンハンサー制御領域を特定し、上流において発現制御に働く転写調節因子群を同定した。さらに、これら因子が心血管発生に働く細胞群や組織・臓器内の領域特異性についても新たな知見を得ることができた。NotchシグナルおよびALK1シグナルの下流ターゲット因子の研究は、先天性心疾患・難治性血管病の病因および病態生理の解明のみならず、遺伝子変異によって生ずるシグナル伝達異常を正常化する新しい治療ストラテジー開発の基盤となると期待される。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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