研究課題
クローン病モデルであるSAMP1/YitFcマウスのPaneth細胞における小胞体ストレス関連分子をはじめとする病態関連遺伝子発現を発症前から経時的に解析して、病態の進展に伴うPaneth細胞の形態および機能異常を明らかにした。さらに、モデルマウスから小腸上皮細胞の三次元培養系である小腸オルガノイド (enteroid)を作製して、標的分子の動態および顆粒分泌反応を指標としながらPaneth細胞を解析して、腸炎の発症・進展に関与する分子メカニズムの一端を明らかにした。SAMP1/YitFcマウスにみられる異常Paneth細胞における小胞体ストレスと高次構造が異常なα-defensinすなわち還元型α-defensin分泌との関係を詳細に解析し、それらの密接な関連を示すとともに、α-defensinの高次構造異常、腸炎の重症度、腸内細菌叢の多様性、および属・種レベルにおける腸内細菌叢組成の間における相関を明らかにした。炎症性腸疾患患者の臨床検体を用いてPaneth 細胞の形態、α-defensin分泌量および臨床所見などの解析を行い病態との関連を評価した。これらの得られた分子および細胞情報を基に、Paneth細胞が分泌するα-defensinが担う自然免疫と腸内細菌が形成する腸内環境の新たな恒常性維持機構を提唱した。さらには、それらの恒常性の破綻がクローン病発症および進展につながる可能性を示し、異常なPaneth細胞α-defensinの修復による炎症性腸疾患の治療戦略を示すに至った。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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