研究課題
1. ビタミンD誘導体について、絶食後再摂食による脂質生合成誘導モデルを用いて、in vivoでSREBP機能を阻害する化合物を複数同定、さらにob/obマウスを用いて長期投与を行い、脂肪肝における有用性を確認することもできた。本成果に関して論文を投稿し、アクセプトされた(J Med Chem. in press)。2. 、SREBP活性化を伴ってNASHから肝細胞癌を発症する肝臓特異的PTEN欠損マウスに、SREBP活性化に必須の分子SCAPを欠損させ(PTEN/SCAP DKOマウス)、肝臓特異的PTEN欠損SREBP不活性化マウスを作成したところ、むしろ肝臓の病態が悪化することがわかった。そこでマウス肝組織を用いたトランスクリプトーム解析および網羅的リピドミクス解析を行った結果、脂質生合成低下に伴ってリン脂質の脂肪酸鎖組成が大きく変化しており、これが小胞体膜の流動性を低下させ、小胞体ストレス・肝障害を引き起こしていると考えられた。その原因として、PTEN/SCAP DKOマウスでは脂肪酸リモデリングに関わるリゾリン脂質アシル転移酵素群(lysophospholipid acyltransferases；LPLATs)の発現パターンが大きく変化していることを見出した。3. NASH進展・発癌におけるASK1の役割については、これまで全身ASK1欠損マウス、肝細胞特異的ASK1欠損マウス、骨髄細胞特異的ASK1欠損マウスを作成し、そのNASH発癌における役割を解析してきたが、骨髄細胞特異的ASK1欠損マウスにおいてのみ発癌が抑制されることがわかった。現在その分子メカニズムを解析中である。
令和2年度が最終年度であるため、記入しない。
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